胃癌一线获批三联新疗法，另有四大新药开启HER2阳性胃癌治疗新格局

本次批准是基于 Keynote-811（NCT03615326） ^【1】 临床试验的中期分析结果。该项试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，患者均为先前未接受过系统治疗的 HER2 阳性晚期胃及胃食管交界处癌患者。这些患者以 1:1 的比例随机接受每 3 周一次的K药或安慰剂，联合曲妥珠单抗和氟尿嘧啶+顺铂或卡培他滨+奥沙利铂。

中期分析结果显示，在 264 例最初入组的患者中， K 药组的主要疗效终点客观缓解率（ORR ） 为 74%（95%CI：66,82），而安慰剂组为 52%（95%CI：43,61），单侧 p 值＜0.0001，具有统计学意义。K 药组中位缓解持续时间（DoR）为 10.6 个月，而安慰剂组为9.5 个月。详细数据如下：

在安全性方面，K药组与对照组均有6%的患者因为不良反应而中止参加试验。导致永久停用K药的最常见不良反应为肺炎（1.4%）。

此次批准是一个重要的里程碑事件，这是FDA首次批准抗PD-1疗法联合抗HER2疗法和化疗作为HER2阳性胃癌患者的一线治疗，在ORR方面表现出了有临床意义的改善。

DS-8201是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

FDA已批准DS-8201用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和GEJ腺癌患者，这一批准基于II期DESTINY-Gastric01研究。

研究入组了189例来自日本和韩国的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌（定义为：IHC3+或IHC2+/ISH+）患者，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、铂化疗、曲妥珠单抗），但病情进展。患者以2:1的比例随机分配，接受DS-8201（6.4mg/kg）或研究者选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药治疗），每三周一次。结果显示，研究达到了主要终点和关键次要终点：

（1）与化疗组相比，DS-8201治疗组在ORR和OS方面取得了统计学意义和临床意义的改善。

（2）中期分析中表明，DS-8201组与化疗组相比死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。DS-8201组的中位OS为12.5个月，化疗组为8.4个月。

（3）DS-8201的总体安全性和耐受性与之前公布的I期试验一致。