Nat Commun丨南方医科大学曾辉团队研究揭示靶向神经酰胺转运蛋白使AML对FLT3抑制剂敏感

iNature · 公众号 · · 2025-02-10 12:06

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神经酰胺等鞘脂在调节肿瘤细胞死亡中发挥重要作用。 神经酰胺在癌细胞中的生成和代谢缺陷有助于肿瘤细胞的生存和对化疗的耐药性。

2025年2月4日，南方医科大学曾辉团队讯在 Nature communications 上在线发表题为 “ Targeting ceramide transfer protein sensitizes AML to FLT3 inhibitors via a GRP78-ATF6-CHOP axis ” 的研究论文。神经酰胺转运蛋白（CERT）确定细胞中神经酰胺和鞘磷脂的比例。靶向CERT使实体癌细胞对化疗敏感。然而，靶向CERT是否诱导神经酰胺积累从而提高AML治疗效率仍然难以捉摸。

该研究表明敲低CERT会抑制携带FLT3-ITD突变的AML细胞的生长并促进细胞凋亡。 CERT抑制剂与FLT3抑制剂联合使用对FLT3-ITD突变的急性髓性白血病（AML）细胞表现出协同作用。此外，HPA-12和Crenolanib的联合治疗对FLT3-ITD ⁺ 和FLT3-TKD ⁺ AML患者有效。发现协同效应是由内质网应激GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬介导的。 研究数据为增强FLT3抑制剂在AML中的疗效提供了一种有效的策略。

癌细胞表现出脂质谱和代谢的改变，使它们能够满足癌症发生、进展和转移的各种能量需求 。鞘脂是癌症中的一种关键脂质：鞘磷脂（SM）、神经酰胺（Cer）和鞘糖脂作为细胞膜中的结构脂质，在细胞膜中形成富含鞘脂的微结构域并调节癌细胞信号传导。注意的是，Cer被认为是大多数癌症类型的肿瘤抑制因子。癌细胞中Cer生成和清除的缺陷导致它们的存活和对化疗的耐药性。相比之下，SM对癌细胞增殖、迁移和免疫逃避至关重要。 因此，参与Cer向SM转变的关键参与者代表了癌细胞的代谢脆弱性，可以通过基于神经酰胺的疗法来靶向癌细胞。

神经酰胺转运蛋白（CERT）是一种脂质转运蛋白，专门将Cer从内质网（ER）转运到高尔基体 。CERT对Cer的清除很重要，并决定了细胞中Cer与SM的比率。CERT的灭活已被证明可在多种细胞系中诱导凋亡反应。研究表明，CERT在耐药细胞系中高表达。在RNA干扰筛选中，CERT被确定为使癌症对多种化疗药物敏感的潜在靶点。有趣的是，CERT敲低增加了ER应激并激活了UPR的PERK组以响应紫杉醇治疗。一项后续研究报告称，在结直肠癌和乳腺癌中，自噬流的诱导是CERT特异性多药敏化的原因。CERT的下调也被证明参与了γ-生育三烯醇对胰腺癌细胞的治疗性抑制。因此，药物抑制CERT可能是克服耐药性的有效抗癌策略。神经酰胺模拟和非模拟抑制剂已被开发出来，以促进对CERT的精确抑制。 其中，HPA-12，一种具有C12烷基链的HPA，被发现是CERT的模拟抑制剂。

HPA-12抑制CERT会降低AML细胞系的活力并促进细胞凋亡 （摘自 Nature communications ）

据报道，在携带Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）/内部串联重复（ITD）突变的急性髓系白血病（AML）患者中，Cer生成的抑制作用。 FLT3/ITD激活的信号通路抑制Cer合酶1（CerS1）/Cer代谢。结果，用FLT3抑制剂crenolanib（Creno）靶向FLT3-ITD诱导Cer积累，最终导致AML细胞死亡。此外，用其抑制剂MP-A08靶向鞘氨醇激酶1（SPHK1）诱导神经酰胺的积累，从而激活下游的凋亡整合应激反应，并使AML细胞对维奈托克敏感。 然而，靶向Cer清除通路中的关键分子可否使AML细胞对FLT3抑制剂敏感仍不清楚。

在这项研究中，表明通过遗传或药理学方法靶向CERT会抑制AML细胞的生长并导致细胞死亡。 CERT抑制剂HPA-12单独或联合FLT3抑制剂Creno在体内外均可抑制FLT3- itd + AML细胞的生长并诱导其凋亡。HPA-12通过诱导前细胞死亡神经酰胺累积与FLT3抑制剂Creno协同机制上，这种协同作用是通过激活GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬实现的。 这些研究结果提示，在AML治疗中，应使用促进Cer蓄积的药物来恢复FLT3抑制剂的活性。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56520-7

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