近年来，癌症免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂的应用，为多种癌症的治疗带来了新的希望，但在一些“免疫冷”肿瘤中效果有限。这些肿瘤缺乏足够的免疫细胞浸润和免疫原性，限制了免疫治疗的疗效。因此，如何将“免疫冷”肿瘤转化为“免疫热”肿瘤，成为当前研究的热点。与此同时，焦亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式，因其能够通过释放炎症因子激活免疫系统，逐渐成为癌症治疗的新策略。焦亡通过在细胞膜上形成孔隙，释放炎症因子（如IL-1β和IL-18），从而激活免疫反应，为癌症免疫治疗提供了新的思路。
在纳米技术领域，纳米材料因其独特的物理化学性质，能够实现药物的靶向递送、提高药物稳定性，并在细胞内实现精准释放，逐渐从实验室走向临床应用。此外，肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生、发展和转移中起着关键作用。TME包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质等，其相互作用决定了肿瘤的生物学行为。通过重塑TME，增强免疫细胞的浸润和活性，可以提高免疫治疗的效果。精准医疗则强调根据患者的个体特征制定个性化治疗方案，多组学技术的发展为精准医疗提供了重要的数据支持。
南京大学
叶德举
团队
结合了癌症免疫治疗、细胞死亡机制、纳米技术和肿瘤微环境重塑等多领域的前沿研究，通过设计一种能够响应肿瘤微环境的纳米材料（NP-NH-D5），实现了对肿瘤细胞的精准靶向和焦亡诱导。
相关内容以“Tandem-controlled lysosomal assembly of nanofibres induces pyroptosis for cancer immunotherapy”为题发表在《
Nature Nanotechnology
》上。
NP-NH-D
5
在肿瘤细胞溶酶体中发生负电荷到正电荷的转变，并从纳米颗粒转变为纳米纤维，这一过程通过响应细胞外基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和细胞内还原剂（如GSH和GILT）的双重刺激。形成的非肽纳米纤维能够高效破坏溶酶体，触发Gasdermin-D介导的焦亡，从而引发强烈的免疫原性细胞死亡，并改善免疫抑制的肿瘤微环境。图中展示了NP-NH-D
5
在体内抑制原位4T1乳腺肿瘤、预防转移和复发以及延长生存时间的能力，且无系统性副作用。此外，NP-NH-D
5
显著增强了PD-L1抗体免疫治疗在4T1晚期肺转移和侵袭性原位Pan02胰腺肿瘤模型中的效果。
图2 F-C
6
-NH
2
的自组装特性及其诱导焦亡的能力
F-C
6
-NH
2
是一种非肽类两性分子，能够在溶酶体中自组装成纳米纤维（NFs）。这些NFs具有高刚性和丰富的伯胺基团，能够强烈破坏溶酶体膜，引发溶酶体膜通透性增加（LMP）和溶酶体损伤，最终导致Gasdermin-D介导的焦亡。图中通过圆二色光谱、动态光散射（DLS）、透射电子显微镜（TEM）和原子力显微镜（AFM）等技术验证了F-C6-NH2的自组装特性。此外，图中还展示了F-C
6
-NH
2
在HeLa和4T1细胞中的溶酶体定位以及诱导焦亡的能力，包括Caspase-1激活、Gasdermin-D裂解和炎症因子（如IL-1β和IL-18）的释放。
图3 NP-NH-D
5
的体外特性及其在细胞中的作用
NP-NH-D
5
由F-C
6
-NH
2
和F-SS-NH-GALGLP-D
5
共组装而成，能够在MMP-2和还原剂的双重响应下发生形态和电荷变化。图中展示了NP-NH-D
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在MMP-2处理后的尺寸减小和电荷反转，以及在GSH或GILT作用下进一步转化为纳米纤维的过程。通过高分辨率TEM和生物TEM分析，上图揭示了NP-NH-D
5
在肿瘤细胞溶酶体中的NFs形成和溶酶体损伤。此外，图中还展示了NP-NH-D
5
在多种肿瘤细胞系中的选择性细胞毒性，以及其诱导GSDMD介导的焦亡和免疫原性细胞死亡的能力。
图4 NP-NH-D
5
在体内诱导抗肿瘤免疫反应
通过近红外荧光成像技术，上图验证了NP-NH-D5在原位4T1乳腺肿瘤中的靶向积累。在治疗实验中，NP-NH-D
5
显著抑制了肿瘤生长，预防了肺转移，并延长了小鼠的生存时间。图中还通过Western blot分析和细胞因子检测，揭示了NP-NH-D
5
处理后肿瘤组织中GSDMD裂解和炎症因子（如IL-1β和IL-18）的释放。此外，图中还展示了NP-NH-D
5
如何促进树突状细胞（DC）成熟和T细胞浸润，从而增强抗肿瘤免疫反应。
图5 NP-NH-D
5
联合PD-L1抗体治疗晚期4T1肺转移
上图探讨了NP-NH-D
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联合PD-L1抗体在治疗晚期4T1肺转移模型中的效果。图中通过生物发光成像技术展示了NP-NH-D
5
在肺转移灶中的高效积累，并验证了联合治疗方案在抑制肺转移和延长生存时间方面的显著效果。还通过组织学分析和细胞因子检测，揭示了联合治疗如何通过诱导焦亡和增强免疫反应来清除肺部转移灶。
图6 NP-NH-D
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联合PD-L1抗体治疗侵袭性原位Pan02胰腺肿瘤
图中通过生物发光成像技术验证了NP-NH-D
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在胰腺肿瘤中的靶向积累，并展示了联合治疗方案在抑制肿瘤生长和延长生存时间方面的显著效果。还通过Western blot分析和细胞因子检测，揭示了联合治疗如何通过诱导焦亡和增强免疫反应来改善胰腺肿瘤的治疗效果。
本文的研究不仅为癌症免疫治疗提供了新的策略，还展示了纳米技术在生物医学中的巨大潜力。通过设计能够响应肿瘤微环境的纳米材料，研究团队成功实现了对肿瘤细胞的精准靶向和焦亡诱导，为开发新型癌症治疗手段提供了重要的理论依据和实验数据。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41565-025-01857-9
来源：BioMed科技
