图：来自上海儿童医院官网
上海交通大学医学院附属儿童医学中心分子诊断实验室沈亦平教授、王剑教授团队近日在医学遗传学权威学术杂志《
Genetics in Medicin
e》（影响因子8.229）发表了关于如何利用二代测序技术在中国开展对儿科罕见遗传病的分子诊断的研究结果。
研究表明，国内目前在临床遗传医生、遗传咨询师等专业人员匮乏的状态下，仅对先证者进行医学外显子组测序技术（Proband-only Medical Exome Sequencing，POMES）具有较高的经济性和临床有效性。这项研究代表中国在这一医学实践中的独特途径。
论文题为“Proband-only Medical Exome Sequencing as a Cost-effective First-tier Genetic Diagnostic Test for Patients Without Prior Molecular Tests and Clinical Diagnosis in a Developing Country: the China Experience”。
图：文章题目及作者
二代测序技术近年来在罕见遗传病诊断中得到广泛应用，但就如何在中国开展经济有效的基于二代测序的诊断服务缺乏依据和分析。
一般而言，若患者表型特异性地符合某一类疾病的表型，可使用相应的基因靶向测序（如耳聋基因靶向测序）；否则，可使用全外显子测序。
在中国，经过系统培训的临床遗传医生和遗传咨询师目前仍然较为缺乏，这限制了二代测序技术在临床上的应用。在沈亦平教授、王剑教授团队最新发表的成果中，
研究分析了在不对临床表型进行预先筛选（目前绝大多数病例缺乏明确的临床诊断）的情况下而直接采用医学外显子（而非全外）的策略，并仅对先证者进行测序，这种策略在有效性和经济性方面具有显著优势
。该研究回顾了自2015年4月至2016年12月在上海儿童医学中心进行二代测序检测的1323例患者，其中门诊患者725人，住院患者598人，这些患者的检测是由136名临床医生进行推荐的。利用当时的医学外显子捕获试剂盒，对变异按2015年美国医学遗传学和基因组学协会（ACMG）提出的变异分类指南进行评估，得到致病性或可能致病性变异512个，其中210个为全球首次报道，这极大的丰富了中国人群罕见疾病突变谱！
因这一诊断流程，381名患者得到了确诊，诊断率达到28.79%，共检测出罕见遗传病216种，对于肾脏疾病和皮肤病的诊断率超过了40% （见下表）。在后续的随访研究中，分子诊断结果具有明显的临床功效：一方面，28%的确诊患者进行了其他针对性的临床检测或推荐到其他科室做专业的评估；另一方面，为45.1%的病人的临床干预治疗提供了方案。
表：不同疾病类型的诊断率（来源：Xuyun Hu et.al.
Genetics in Medicine
2017）
在分子诊断确诊的过程中，临床科室和实验室的互动极为重要
：20.1%的患者由于表型复杂，需要临床科室和实验室反复沟通；另有22.6%和5.5%的患者分别在测序前和后，需要临床医生提供更多表型信息。该调查由29名临床一线医生协助完成，其中主任医师占38%。
医学遗传学作为独立的医学专科在国内发展时间较短，临床医生遗传学知识相对不足。同时，二代测序技术的推广也面临着专业人员以及相关医疗保险的缺乏。在此阶段下，POMES技术起到了一定的平衡作用。其成本相对低廉（约150 USD），且不完全依赖临床医生的诊断（76.2%的患者没有明确诊断）。该研究结果证明POMES技术在现阶段发展水平下具有较高的推广价值。
图：沈亦平教授（左）、王剑教授（右）
该研究的工作由上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心完成，沈亦平教授、王剑教授为共同通讯作者，胡旭昀博士、李牛博士以及胥雨菲硕士为共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金委、上海市科学技术委员会、上海市教育委员会以及国家留学基金委员会的经费支持。
不久前，王剑教授曾接受测序中国专访，共同探讨了下一代测序技术为遗传病诊断带来的机遇与挑战。
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