J Hepatol丨复旦大学研究团队表明SGK1的缺失通过促进对T细胞介导的免疫的抵抗支持肝细胞癌中的转移定植

iNature · 公众号 · · 2025-02-02 00:00

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肿瘤细胞的免疫逃避是肝细胞癌中有效靶向转移的主要障碍(HCC)。然而，在转移播散期间促进免疫逃逸的特定分子机制尚未完全阐明。

2025年1月29日，复旦大学Sun Yunfan、上海科技大学仓勇、张力烨等在 Journal of Hepatology （IF=26.8） 在线发表题为“ Loss of SGK1 supports metastatic colonization in hepatocellular carcinoma by promoting resistance to T cell-mediated immunity ”的研究论文， 该研究表明 SGK1的缺失通过促进对T细胞介导的免疫的抵抗支持肝细胞癌中的转移定植 。

研究证明SGK1是免疫介导的控制HCC转移生长的重要调节因子。SGK1在转移病灶中的表达可能作为一种新的肿瘤标志物，为治疗干预提供了新的途径，以克服转移性HCC的免疫耐药性。

转移仍然是癌症的一个常见特征，也是大多数癌症相关死亡的罪魁祸首。虽然已知原发性肿瘤每天释放成千上万个细胞进入循环，但只有少数存活下来形成转移性病变，这表明归巢和定居远处部位是转移性级联反应中的重要瓶颈。成功的转移定殖需要克服外来敌对微环境的限制，特别是免疫监视。宿主免疫细胞(主要是CD8 ⁺ T细胞和NK细胞)可以识别和清除播散性肿瘤细胞(DTC)。然而，与原发性肿瘤生长期间的免疫编辑相比，对转移性接种和向外生长期间外渗肿瘤细胞和局部免疫细胞之间的相互作用的了解要少得多。

机理模式图（图源自 Journal of Hepatology ）

在这项研究中，研究人员用定制的sgRNA文库建立了体内CRISPR/Cas9筛选，该文库包含在人类癌症中频繁突变的基因，以揭示肿瘤细胞中通过逃避T细胞免疫促进转移定居的功能缺失突变。鉴定出血清/糖皮质激素调节激酶1 ( Sgk1 )对小鼠肺中HCC细胞的免疫清除至关重要，并证实 Sgk1 表达降低与患者存活率降低相关。SGK1的失活减弱了RIPK1驱动的100坏死性凋亡，使肿瘤细胞更不容易受到CD8 ⁺ T细胞的攻击。 Sgk1 -缺陷的微转移显示出对免疫检查点抑制剂(ICIs)的抗性，而在早期播种期施用ICIs的可有效逆转 Sgk1 缺陷的DTC形成抑制性和最终耗尽的免疫微环境的能力。此外，SGK1在转移瘤中的表达很有希望成为晚期HCC患者免疫检查点抑制剂疗效的预测标志。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00064-9/abstract

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