去除一种蛋白后，逆转癌细胞身份，让恶性细胞恢复到“更正常的状态”，这是来自圣裘德儿童研究医院（St Jude Children’s Research Hospital）的科学家团队最新在Nature杂志上发表的突破成果。这一让癌细胞时钟倒流的发现有望带来癌症治疗的新范式。
来源：Nature
在许多癌症中，没有容易成药的靶点。通常，这些癌症是由缺失肿瘤抑制蛋白引起，由于蛋白的缺失，因此没有可以直接靶向的靶点。在这项最新研究中，科学家们致力于为由肿瘤抑制蛋白SMARCB1缺失引起的一系列侵袭性癌症寻找治疗方法。
为了更好的了解SMARCB1突变的结果，研究将14个SMARCB1突变细胞系用于近全基因组的CRISPR筛选，并获得了一个重要发现：一种很少被研究的蛋白质
DCAF5
（DDB1–CUL4-associated factor 5）对缺少SMARCB1的横纹肌样肿瘤至关重要，可能是治疗这类癌症的潜力靶点。
DCAF5在
SMARCB1
突变癌症中具有特异性依赖性（来源：Nature）
接着，研究者们在小鼠模型中敲除了DCAF5基因或者降解DCAF5蛋白，
结果非常令人意外，癌细胞恢复到了“非癌状态（non-cancerous state）”
，且这种逆转可在小鼠模型中长期保持。
“我们看到了惊人的反应。肿瘤消失了。”领导该研究的 Charles W.M. Roberts博士说道。
正常情况下，SMARCB1是一个更大的染色质调节蛋白复合物SWI/SNF复合物的重要组成部分。出乎意料的是，该研究发现，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5将SWI/SNF识别为异常，并破坏了该复合物
（DCAF5对SWI/SNF复合物具有质量控制功能，在缺失SMARCB1的情况下会促进不完全组装的SWI/SNF复合物的降解）
。当耗尽DCAF5后，研究人员发现缺失SMARCB1的SWI/SNF复合物重新积累，结合靶位点，并将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平。虽然缺失SMARCB1时SWI/SNF复合物活性水平低于正常水平，但仍足以完全逆转癌症状态。这些结果表明，癌症不是由SMARCB1功能丧失导致的，而是由于DCAF5介导了SWI/SNF复合物的降解。
抑制DCAF5可恢复
SMARCB1
缺陷细胞中的SWI/SNF功能
（来源：Nature）
“SMARCB1的突变关闭了预防癌症的基因程序。通过靶向DCAF5，我们正在重新启动这些基因程序。从治疗的角度，我们的研究结果是非常有吸引力的。DCAF5是DCAF蛋白家族的一员，该家族已被证明是可成药的。我们发现，当DCAF5缺失时，小鼠没有明显的健康影响，因此，
DCAF5是一个非常有潜力的靶点。
由于靶向DCAF5起到的是逆转癌细胞状态的作用（不影响健康细胞），因此有潜力避免放射或化疗的脱靶毒性，使其成为一种有前途的治疗途径。”论文第一作者 Sandi Radko-Juettner博士说道。
DCAF5在体内是一种可靶向的靶点
（来源：Nature）
Roberts博士表示，无数类型的癌症由肿瘤抑制因子丧失引起，因此，他们希望，这项研究可以打开一扇门，让科学家们思考通过逆转癌细胞，而不是杀死癌细胞来靶向治疗癌症。
参考资料：
[1]
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07250-1
[2]
https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2024-medicine-science-news/researchers-turn-back-the-clock-on-cancer-cells-to-offer-new-treatment-paradigm.html
