田烨，中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员。
下面我要讲的这样一个动物，它叫作裸鼹鼠。看着它有点丑，没有什么毛发，皮肤也是皱皱巴巴的。但千万不要小瞧它，它可以活到30到40岁。你可能想说30到40岁好像也没有多长，但是相比它的体型以及它的同种物种的小鼠来说，家鼠只能活1到3年，它30年的寿命应该算是神仙级别的了。
如何延缓衰老
田烨
大家下午好，我是来自中国科学院遗传与发育生物学研究所的研究员田烨。我今天想跟大家探讨的话题是衰老以及如何延缓衰老，作为一名科研工作者，我想从生物学的角度跟大家聊一聊这个话题。
衰老对于我们到底意味着什么呢，这让我想起了一首歌，歌中唱到“当你老了，头发白了，走不动了，眼眉低垂”。衰老，脸上的皱纹，但是这并不是衰老的全部。
其实随着时间的推移，年龄的增加，衰老相关疾病的发病率会显著地提升，包括神经退行性疾病、老年痴呆以及心血管疾病，还有癌症。所以我想在座的各位可能关心的并不仅仅是我们到底能活多久，而是我们是否可以健康地老去。
图中的这一位女士应该就是我们当中的一名幸运儿，她活了122岁又164天，照片是她在过121岁生日当天拍下的照片。从这张照片我们可以看出，她其实目光还炯炯有神，状态也相当地不错，看起来非常地健康。
你可能会好奇她为什么活得这么久呀，她的家人是不是也跟她一样活得很久。值得一提的是，她的父母，包括她的兄长，寿命都相对地比较长。
在座的各位可能会想，这是不是在暗示着一件事情，家族中如果有长辈寿命长的，我们是不是就寿命一定会长？
这里就需要提到一个概念——遗传。科学研究表明，衰老的速率其实是受到遗传因素和环境因素共同作用的结果。丹麦的一项科研，他们追踪了整整一个世纪，比较了同卵双胞胎与异卵双胞胎在同样的生存环境下寿命的差异。同卵双胞胎就是他们的基因组百分之百一样，异卵双胞胎是只有50%的基因组一样。
他们想要探寻到底遗传因素在调控寿命中起到了多大的比重。他们的结果显示，大概遗传的因素占到25%，而剩下的75%就是所谓的非遗传因素。
正所谓“三分天注定七分靠打拼”，这三分天注定就意味着你从父母身上继承来的遗传信息，而剩下的七分就代表着非遗传因素，所谓的环境因素。包括你的生活习惯、工作性质，还有你的营养状况以及锻炼等等。
那么为什么不一样的人寿命不一样，不一样的物种寿命也不一样？为什么我们也会有这种衰老的进程？所以科学家们就想要探寻到底为什么我们会发生这样子的衰老。
有些人就认为人就像一部非常精密的仪器一样，需要不同的器官组织非常系统地进行协调。当这个仪器运行久了，自然而然就会有耗损，有了耗损就会有衰老。而这个细胞作为我们身体里每一个器官的基本单位，起到了决定性的作用，一旦细胞耗损之后就会导致衰老的进程。
Carlos Lopez-Otın et al., Cell,2013
为了研究衰老的原理，产生了很多很多相关的理论，其中包括了这种氧自由基学说。他认为随着细胞的进程，代谢过程当中会产生很多的氧自由基。但是随着衰老的发生，这种氧自由基不能被及时地清除，造成了细胞的损伤，而损伤的细胞最终导致了衰老。
另外还有理论认为是端粒的缺失导致了衰老，那端粒是什么呢？我们其实每个人都有46条染色体，而染色体的两端其实都是端粒的区域。就像我们穿鞋的鞋带两端保护鞋带松散的结构一样，它其实也起到了稳定染色体的作用。
伴随着细胞一次又一次的复制和分裂，端粒的区域会越来越短。当它缩短或者消失以后，就会导致染色体的不稳定，对细胞造成损伤。
还有的科学家认为DNA损伤累积导致衰老。说明我们在这个环境当中比如说光照，其他的因素，导致细胞复制当中产生了错误累积导致的衰老的进程。
也有人认为是细胞衰老学说。他认为在发育的生长过程当中，当细胞停止复制和分裂之后，这一类细胞我们称之为衰老细胞。年轻时候身体可以很容易地就把这些衰老细胞及时地清除掉，但是随着年龄的增长，并不能很好地识别这些衰老细胞，造成它们在身体里的累积，对其他正常的细胞产生损伤导致衰老。
还有人认为是基因调控决定的，从父母那儿来的这一套东西就决定了你到底能活多长。
所有这一些学说，不管他们坚持什么样的道理，他们都承认一件事实，就是衰老是不可避免的，但是延缓衰老却是可行的。所以他们想在实验室里边去研究，看看不同的物种以及物种当中不同的个体为什么会有不一样的寿命。
YingPeng et al. Development 2014;141:4042-4054
其实远到亚里士多德时代的时候他就在思考这个问题，他观察到了一个现象，就是好像个头大的动物寿命相对比较长。现在的科学家做了这么一个调查，他们将动物的体重和寿命做了一个相关性的对比。
他们发现，确实大部分动物都符合这一个规律，伴随着它们体重的增加，寿命也有了显著的延长。比如这里展示的弓头鲸是现代哺乳动物里面寿命最久的，可以达到200岁以上。还有龟类，可以活到100岁。
我们知道家里有养宠物的，狗的寿命差异比较大，有几岁到十几岁的。小鼠大概一到三年，果蝇只有几个月。但是大部分动物都在符合这一个规律的时候有一些是例外的。
我想在座的可能有些人是不是开始默默地计算自己的体重，或者想要为不用减肥找到另外一个合理的借口。我需要提醒大家的是，我刚才讲的这个衰老进化理论其实只应用于不同物种之间的比较，在同一物种间不同的个体却并不适用。
下面我要讲的一个理论，可能对于追求生命在于静止的人来说会特别地开心。这一个理论认为代谢率跟衰老有着显著的关系，代谢率越高的动物寿命越短，所以他们将动物的心率和寿命做了相关性的分析。
他们发现，确实这个心率越高的动物，譬如小鼠、大鼠，它们的寿命相对较短。而作为鲸、狮子、大象等，它们的心率较低，它们的寿命很长。
Redrawnfrom Levine HJ. Rest heart rate and life expectancy. JAm CollCardiol 1997
但是需要提醒一下的是，这里边人除外，还有一个动物也例外——鹦鹉，它的心率可以达到每分钟600次左右，但是它的寿命可以活到70到80岁。所以说这也仅仅是一个理论。
为什么大个头活得比较长呢？科学家们普遍地认为有可能是因为它们的个头大，所以它们受到的威胁比较小，所以不用担心可能明天就会成为别人桌上的午餐。所以它们可以投资更多的资源生长自己的身体，当长到足够强壮的时候再产后代。
相对于个头小的小鼠来说，它们就需要快速地成长，以及非常强有力的繁殖能力来繁衍它的后代。
我们把目光聚到大象身上。大象其实算是动物界的一个长寿明星，大象可以活到70到80岁左右。而且它不仅仅是活得长，也活得比较健康。为什么呢？它的癌症发病率比人低很多。
为什么大象既活得长又不得癌症呢？这里就要讲到这么一个发现。科学家们发现，在大象的身体里面有很多拷贝的抑癌基因，这个抑癌基因叫作TP53。
这是一个非常重要的抑癌基因。为什么它这么重要呢？在细胞当中，如果细胞受到外界胁迫的情况下，会激活这一个基因的表达，当这个基因的表达量上升之后就会诱导细胞进入停滞期，或者诱导细胞死亡，以及可以调控细胞的代谢。
总的来说，就是这个基因其实阻止了正常细胞往肿瘤细胞转变。我们可以看到，在这张图中，人类只有一个拷贝的TP53的基因，一旦突变掉之后，患上癌症的机率就会大大地升高。但是在非洲象中有20个拷贝，一个缺失之后还有很多正常的可以行使功能。
RommieAmaro，Science，2016
下面我要讲的这样一个动物，它叫作裸鼹鼠。看着它有点丑，没有什么毛发，皮肤也是皱皱巴巴的。但千万不要小瞧它，它可以活到30到40岁，而且是啮齿类动物当中最长的一个物种。
你可能想说30到40岁好像也没有多长，但是相比它的体型以及它的同种物种的小鼠来说，家鼠只能活1到3年，它30年的寿命应该算是神仙级别的了。
我放一段视频大家看一下。它其实是活在地洞里面，而且这个皮肤弹性非常地好，所以便于它们在地洞里面互相交错通行。它也有一个优点，可能每个人都特别地羡慕，就是它也不得癌症。
至今已经研究过上万只裸鼹鼠，都没有发现它们有癌症迹象。同时你将它置于致癌物的环境当中也不诱发它的癌症。但是它不得癌症的原因却跟大象截然不同。
是什么原因呢？科研工作者在实验室的研究中发现，当他们在培养裸鼹鼠的细胞的时候，他们发现跟培养别的动物的细胞不太一样。这个细胞在经过几天的培养之后，培养液会变得非常地粘稠，其他的细胞都很正常。
这么粘稠的东西到底是什么呢，它是不是跟抑制癌症的表型非常相关呢？最终他们鉴定到这样一个物质，叫作高分子量透明质酸。确实，它的存在抑制了癌症的发生。因为细胞和细胞在接触的时候，当长到一定程度的时候，它们其实就会停止生长，不会挤占别人的空间。
这是正常细胞在正常情况下的一个行为。所以高分子量透明质酸其实阻止了细胞和细胞之间互相接触之后过度的增殖。而癌细胞就是缺失了这样一种能力。所以当接触到之后它们也不会停止，会继续地分裂。所以说高分子量透明质酸对于裸鼹鼠来说是起到了一定的抑癌作用，同时也让它皮肤的弹性非常非常好。
你可能会在想，干脆直接给我们人来点算了，说不定可以抑制癌症。其实我想告诉大家的是，我们人身体里面也有这种物质。但它们的差别就在于，裸鼹鼠的透明质酸的分子量是人里边透明质酸的5倍大。
你想说人身体里边产生的透明质酸到底在哪呀。其实我换一个名词大家可能就不陌生了，这个透明质酸也叫玻尿酸，现在被广泛地用于医美行业，可以去皱。
但其实除了美容方面的功能，它对我们非常地重要。像我们的眼球、关节还有皮下，其实都富含玻尿酸。到底裸鼹鼠中的这些高分子量的透明质酸最终能不能应用到我们人体当中抑制癌症，科学家们还在探索。
接下来这一个图片挺漂亮的，它也是衰老研究当中的一个不得不提的物种，叫水母。它其实并不是因为活得长，或者是可以延缓衰老而有名，而是因为它具有一种特殊的能力——返老还童。
摄影/TakashiMurai
换句话说，就是当它的个体衰老到一定程度的时候，它并不会死亡，相反，它会将它自身的细胞转化成年轻细胞。譬如，它可以将它的肌肉细胞转化成神经细胞，以及精子或者卵子。同时它会将自己包成一个小的囊泡，再从这个囊泡中发育成很多新的个体。
所以换句话说，水母的长生不老其实不是延缓衰老，也不是衰老的停滞，它其实是一种轮回。
接下来这个是蝙蝠的一种，它叫作布氏鼠耳蝠。它除了带有我刚才说到的大象携带的TP53的基因多拷贝以外，还有一个非常重要的特点，就是它携带一个IGF的点突变。
你们可以看到这张图片显示，它其实没有这么大，可能只比方糖大一点点。所以相对于它的体型，它可以活到30到40年来说的话也是非常极端的例子。
为什么它携带这个点突变就意味着它活得长呢？它是一个类似于胰岛素类生长激素的受体，当这个受体不能感受到外界的刺激信号时，它会诱导下游产生一系列的反应，譬如说转入很多的基因，而这些基因其实可以起到延缓衰老的作用。
提到IGF的点突变，就不得不说这么一个重要的人物，CynthiaKenyon 教授，也是我在美国做博士后导师的导师。她是利用一种叫作秀丽线虫 C.elegans的物种来研究衰老。
她利用这样子一个模式动物研究衰老，其实是开启了衰老领域研究的一个崭新的篇章。你可以通过他的电脑屏幕上看到这个秀丽线虫到底长什么样。这个屏幕上显示了一只成年的雌雄同体的线虫，它其实没有屏幕上这么大，真实的身长只有一毫米左右，是需要借助显微镜才可以观察到。
你可能会好奇，为什么我们要研究一只虫子呀，是不是它能活得特别长？其实这个线虫的生长周期大概只有三周左右。你说它为什么这么短我们还要研究它？恰恰就是因为它的寿命短，而且易于培养，以及它可以做遗传筛选，这些优势才在衰老研究当中发挥了巨大的作用。
试想一下，如果我们去研究裸鼹鼠，要收集它一个生命周期的数据需要等30年，学生估计都老了。但是我们做线虫一个生命周期的实验只需要一个月左右。
所以你可以看到我刚才提到IGF的突变，在线虫里叫DAF-2，它一个基因的点突变可以延长线虫寿命两倍。这是一个非常非常重要的发现。因为这一发现验证了一个道理：衰老确实是可以受基因调控的，而且单基因的突变就可以延长一个物种寿命的两倍。
Colman,RJ et al., Science, 2009
你想说我还是不信你，你研究的是虫子我们是人，不一样。接下来我想说，这样一个信号通路是最先在线虫中发现的，但是接下来很快在很多个物种当中都被验证了，包括人，比如有些长寿老人的身体确实也发现有这样子的突变。所以在衰老这一点上，我们跟虫子是有一些共同点的。
除了科学家们对衰老问题异常地感兴趣，就连互联网公司谷歌也加入衰老研究的大队伍来。在2013年的时候，他们宣布成立一个致力于人类衰老研究的独立公司，叫作Calic，在硅谷那边。他们也想要解决探索人类衰老的奥秘。
同期《时代周刊》也发表了评述文章，他们想问这样一个问题：谷歌是否可以解码死亡。不知道谷歌最终能不能解码死亡，但是我们知道科幻片当中是怎样处理这样一个事件的。
我们知道衰老是不可避免的，但是太空旅行非常地漫长。为了达到这么一个长时间的旅行，又不至于到达目的地之后我们都不能移植这个星球了，所以经常在科幻片中会出现这样一个场景：休眠。
在《太空旅客》这个电影里，他们为旅客们制造了所谓的休眠舱，让生命各项指标都停滞到某一个阶段，衰老相对地也停滞，过很长的时间可以再复苏过来。
但是现实生活中我们现在还做不到，我们不能避免衰老，也不能进入休眠，那我们能做些什么呢？我刚才提到细胞因为衰老会产生各种各样负面的影响，科学家们就想从以下的各个方面去修复衰老带来的负面影响，以此达到可以延缓衰老的这么一个作用。
他们能怎么做呢？包括所谓的干细胞疗法，还有可以清除损伤的细胞，恢复端粒酶的活性。其中你可能能看到一个比较熟悉的词汇：饮食限制，饮食限制应该说是衰老研究领域里面开展最广的一个研究。
下面我要讲到这些如何延缓衰老的篇章的时候，我需要有一个小小的声明：我今天提到的关于如何延缓衰老的药物以及疗法，其实都只是科学家们在实验室当中利用模式动物，譬如猴子、小鼠、线虫、果蝇得到的结果。
而目前市面上没有一个号称说是可以延缓衰老或者是停止衰老、逆衰老的药物或疗法是得到科学证实的。所以如果我们想知道到底这些疗法是不是可以最终延缓人类的寿命，都需要再耐心地等待一段时间。因为只有临床实验的结果才能告诉我们这个药或者这个疗法是不是有效的。
提到限制饮食可以延缓衰老，这个研究里面最重要最有意思的一个，就不得不提猴子的实验。这是一组科学家跟踪了20年的时间，将猴子分成两个组，一组是限制饮食——给它正常食量的70%。另外一组不限制饮食，随便吃。
我们可以看到，应该可以很容易地分出来到底哪一组是随便吃哪一组是限制饮食的，对吧。因为这一组随便吃的，你看它的毛发已经灰白，眼神也特别地呆滞，身上也有毛发的脱落，好像肌肉也特别松散，也有很多脂肪。但是吃饭七分饱的猴子看起来还蛮精神的。
这还不仅仅是全部。他们发现限制饮食的猴子这一组，它们的老年疾病的发病率也相对较低，所以说这个限制饮食好像是可以延缓衰老。
这样子一个研究发表之后，在世界上引起了很大很大的反响，从此有很多科学家都投入到限制饮食可以延缓衰老的研究中去，最终也确实发现在不同的物种当中，这么一个理论都可以得到践行。
我们都知道有可能稍微饿一点对你是有好处的，但是面对美食的诱惑，你的选择到底是什么呢？其实科学家们也开展了各种各样的实验，他们想看到底限制多少、到底怎么样吃最终可以延缓衰老，譬如说每一顿都要饿还是隔天饿，或者是一个月饿一次，或者是咱们就吃点健康的、低脂肪的。
相关的研究非常多，我就不在这里详述。我自己也曾经作为一只实验的小白鼠，尝试了三天的果蔬汁的饮法。但是呢，我也就只坚持了三天，毕竟美食的诱惑还是非常非常大的。
你可能会想，到底为什么限制饮食可以延缓衰老，经过这么多年的研究，科学家们已经发现，在不同的物种之间限制饮食延缓衰老其实都有一个共同的机制，就是饮食的限制可以抑制一个分子蛋白的作用。
这个分子叫作mTOR，它的作用是可以控制细胞的生长代谢等等。所以当饮食限制之后，就会抑制这个细胞的作用，让细胞的代谢率下降。同时也可以诱发细胞内可以清除垃圾的机制，将你代谢的废物以及其他不需要的蛋白质及时地清除掉，从而达到延缓衰老的效果。
可能在座的有些人就会想，能不能不用饿也可以活得长呀，我们能不能找到一个药，不用饿直接就抑制它。其实这也是科学家们想到的。
有没有这么一种药呢？有，确实有。它叫作雷帕霉素，最先是在一个巨石像屹立的复活岛上，从一个菌里面提取出来的。雷帕霉素最开始被用作于器官移植之后的免疫抑制剂，当器官移植之后需要抑制免疫系统对供体的器官的排斥作用，这个雷帕霉素其实可以直接作用于mTOR这个蛋白。
他们想知道到底是不是可以延缓衰老。确实，在2009年的这篇研究中，他们发现给小鼠喂食雷帕霉素可以延长小鼠的寿命。而且他喂食小鼠的时间是这个小鼠已经长了600天，就是两年的小鼠开始喂的，从这儿开始同样可以显著地延缓小鼠的寿命。
但是有一点需要提醒的就是，这个雷帕霉素，我刚才提到的免疫抑制剂其实也是它的一个副作用，同时它也可以让细胞对胰岛素敏感，所以说它的利用也受到了一些限制。
对于为雷帕霉素不能成为一个非常理想的药物而叹息的人来说，我下面这一张幻灯片可能就是长寿药物的一个希望。它叫作二甲双胍，它其实是一个非常非常本分的治疗二型糖尿病的口服药物。
为什么这个二甲双胍跟衰老扯上了关系，它不是治疗糖尿病的吗？这是近几年的一个临床实验的结果给我们的提示。他们跟踪服用二甲双胍的糖尿病患者，发现他们的寿命不仅没有短，反而比健康的人群好像稍微还长那么一点，所以他们就将目光移到二甲双胍的身上。
二甲双胍也被用于在实验室当中模式动物的身上去检测是否可以延缓衰老。结果是肯定的，它不仅仅可以延缓衰老，而且可以通过调控线粒体的功能抑制癌症，同时也可以调控代谢。所以去年FDA其实已经批准了二甲双胍作为一种抗衰老的药物进行临床实验。到底这个神药二甲双胍是否可以成为每个人的福音，我们还需要拭目以待。
你想说我不想吃药，是药三分毒，还有没有招可以不吃药也可以活得长？接下来这两个实验其实都属于衰老研究领域比较前沿的实验。这个就是最近炒得比较火的换血实验。
它的理念是说，有的科学家认为在年轻的个体身体里可能存在着所谓的年轻因子，可以让老年个体返老还童。所以他们做的实验就是取年轻个体的血液转到老年个体的身上，看看老年个体的各项生理指标是否有变化。
一个比较极端的实验是，他们将两只小鼠循环系统相通，捆绑式地生活四到五周，就是天天在一起，干什么都得在一起。四到五周以后，他们发现确实这个老年小鼠的身上，包括成年的肌肉都有了年轻化的迹象，胰脏、心脏甚至大脑都有了年轻化的迹象。
但是到底这个血液当中存在着什么样的年轻因子，是否有这样的因子，这样的因子是否可以真的返老还童，目前还有待探索。但是这个文章一发表之后，美国一些生物公司开始了在人类里面的换血实验。他们招募年轻的志愿者，想要收集他们的血液，然后注射到80岁以上患有阿尔茨海默症的老年人身上。
我们先不说他们的实验目的，单是这个实验的科学性其实对于很多的伦理学家和科学家来说，本身的设置也具有非常大的争议。
接下来另外一个口味比这个还重点，叫作肠道菌群移植实验。这个肠道菌群就是每个人身体里跟我们共存的肠道微生物，获取它们的方式其实就是从大便中提取。
科学家们在想这个肠道菌群对于人的健康非常非常地重要，而且对于衰老可能也起着至关重要的作用，那么我们是否可以把年轻个体的肠道微生物移植到老年个体的肠道中去，看看是不是起到延缓衰老的作用。
所以他们首先利用鱼来做这个实验。结果非常地不错，年轻鱼的便便确实可以让老年鱼年轻。但是这个背后的机制还没有完全搞清楚，还在研究当中。
最后我想跟大家分享一点我们实验室是如何研究衰老的。我们是想通过研究线粒体的功能如何调控衰老。我想借用别人的一句话来介绍线粒体：对于我们，生死就在呼吸之间，但是对于细胞，全靠线粒体。
线粒体作为一个细胞的能量工厂，不仅提供了细胞正常功能的能源，当细胞受到胁迫的时候，它还可以诱发细胞的凋亡，同时它也是细胞代谢的中心。所以说越来越多的科学家将目光放到了这样一个重要的细胞器线粒体的身上，希望通过可以调控线粒体的功能来达到延缓衰老的作用。
科学杂志封面，2015年
最后我想用这张图来结束我今天的演讲。衰老确实是不可避免的，但是有限的生命并不能阻碍人类探寻生命奥秘的决心。所以，长生不老的梦想是一定要有的，万一实现了呢。
谢谢大家。
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