提示：对
KN046-303
临床构建模型依据“有限”数据推测，不作为买卖依据；存在主观偏向，所有过程和结论只供自己留存验证。
自2022年2月10日入组KN046-303临床到2023年8月中旬已达
18
个月，作为
胰腺癌晚期临床
已到或是即将进入“中盘决胜”——
期中分析
，这里尝试构建模型对有限的局部数据推测可能的进展，算是作为自己的风险控制。
一、构建模型以及推演说明
1、构建303临床模型
为了对投资的风险进行评估和控制，尝试“逆向工程”构建种可能的“数学模型”，再用“已知条件”验证模型，筛选和优化模型。
无非回归到求解方程罢了，条件明朗，模型组合收窄……也等待揭盲时验证一下构建的模型。
简单点：就是对空白表格“
填空
”；更直白就是：
凑数
！
将表格中空白处进行填报，也就是对空白地方进行一定条件下求解相应方程；最后能满足让填报的表格合乎逻辑。
重点是填报核心：临床进展中
每月的对照组、治疗组死亡率
（生存率）；
以及由此产生的
各个月份的临床进展数据表
（对照组、治疗组各分段的死亡数、死亡率、生存数、生存率，以及各类汇总数据）；
图表中用红蓝颜色标注的地方，特别红底标注，是模型重点，验证节点。
2、重点说明
2023年4月和5月又是构建模型的关键时间点
！
因为正好出现了
中位治疗时间：
6个月、9个月、12个月
，其实这3个中位治疗月份的死亡率确定了，也就基本可以确定了模型的核心数据。从前后趋势和延续（也就是曲线平滑）基本上可以框算出其他各个治疗月份的死亡率。同时，对应的各月的生存率也就出来了（两者是以100%互补关系），从而也就可以产生“生存率曲线”。
3、根据相关临床公认数据建立模型，并在“已知的条件”限定下，则必然框定了5月的对照组和治疗组的分段死亡数和死亡率，从而根本上就确定了在“已知条件”和“锚定数据”条件下的其后各月死亡趋势，也就是达到锁库条件的范围是由已知条件决定的，也就基本确定了对照组和治疗组的生存率和趋势，也就可以推算出对照组和治疗组的中位生存期。
这也就可以解释为什么不存在“对照组中位生存期mOS≥11个月情况下，锁库越迟可以延长治疗组mOS”的可能？！由于有两个“锚定数据”限制，则必然框定了5月初的对照组和治疗组的分段死亡率，从而根本上也就确定了在“锚定数据1”和“锚定数据2”条件下的锁库点，即达到死亡180例已经由已知条件决定了。
4、模型实例推演
这里不妨以某个模型进行推演说明：
㈠、首先是构建模型的“
临床进展中每月的对照组、治疗组死亡率（生存率）
”，对应的生存率，以及形成的生存率曲线；
㈡、模型由此
产生的各个月份的临床进展数据表
（对照组、治疗组各分段的死亡数、死亡率、生存数、生存率，以及各类汇总数据）；
当然，这里最重点的是4月、5月的推测数据，必须与已知条件匹配对应（即：表格中红字、红底红字的部分）
其后6月份、7月、8月的模型推测数据都是自动产生出来的，可以作为推测演算的参考。
㈢、仅以上面此例说明，可以
推算出重要可验证的数据
：（值得好好仔细斟酌和口味）
① 前
100
入组患者在
2023
年
4
月底时大约还存活约
53
例，对应生存率
53%
；
② 在
2023
年
4
月底时所有入组患者的总死亡数约是
118
例；
③ 前
100
入组患者在在
2023
年
5
月中大约还存活约
51
例，对应生存率
51%
；
（符合“锚定数据
1
：截止
5
月中旬前
100
名入组病人大多数仍然存活！”）
；
④ 在
2023
年
5
月中时所有入组患者的总死亡数约是
125
例；
（符合“锚定数据
2
：
4
月底临床死亡
120
例不到，
5
月中死亡
125
例左右“）
；
⑤ 在
2023
年
5
月中时对照组生存率是
33%
；
（也可以对应
518
交流会尾号
7388
提问的相关内容）
；
⑥ 在
2023
年
5
月中时治疗组生存率是
67%
；
（也可以对应
518
交流会尾号
7388
提问的相关内容）
；
⑦ 在
2023
年
7
月底中时所有入组患者的总死亡数约是
175
例；
（也就是接近锁库条件范围的上限
176
）
⑧
在
2023
年
8
月底中时所有入组患者的总死亡数约是
195
例；
（……………
不说了，自己算
………………）
⑨
对照组中位生存期
mOS= 8.8
个月（
即表格中对照组死亡率对应是
50%
的
）；
⑩
治疗组中位生存期
mOS=15.3
个月（
即表格中治疗组死亡率对应是
50%
的
）；
二、依据的有限已知条件
讨论和推测结果都必然是要在一定的条件下的，如同数学推理都是在限定条件下进行。
现在对于KN046-303胰腺癌临床进行中已知的条件有两种：一类是临床实验要求和获利的有限疑似临床数据；另一类是相关临床实验的公认数据。
1
、确定性的条件：
⑴ 入组双盲对照，严格
1
：
1
双盲配对
（
1
个入治疗组、
1
个入对照组）；
⑵ 入组患者是未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性
PDAC
患者，即Ⅲ期、Ⅳ期
PDAC
患者；
⑶ 入组
PDAC
患者
IV
期患者占比
78%
，
III
期占比
22%
⑷ 临床病人分段入组数量和对应时间段；
（注意：这是对应的分段大致数据，细分到每月入组并不明确）
⑸ 最确定的条件：至
2023
年
8
月中旬
303
临床启动已达
18
个月
，而且入组的分段大多数
中位治疗时长已达
10
个月以上
；见祥表：
2
、有争议的疑似条件：相关临床公认数据和获得的实验数据
⑹ 核心锚定数据
1
：“
截止
5
月中旬前
100
名入组病人大多数仍然存活！
”
（依据语言习惯，可以推理
5
月中旬前
100
名入组患者至少
51%
存活，即至少
51
例存活。）
⑺ 核心锚定数据
2
：“
4
月底临床死亡
120
例不到，
5
月中死亡
125
例左右！
”
⑻ 临床对照组中位生存期
参照样本
mOS=9.2
月
；
⑼ 晚期胰腺癌
1
年生存率约
25%
；晚期胰腺癌的
5
年生存率仅为
3%-5%
。
⑽ 截止
2023
年
7
月底
8
月初尚未锁库。
注意1：锁库条件应是个范围，专门发帖说明，大致推测是锁库条件：176～192，是否锁库大致可能由公司在一定范围上根据某种策略决定。
注意2：“7月底8月初尚未锁库”只能说明尚没有决定，但并不代表死亡数量没有达到锁库的条件范围；
注意3：其实临床死亡数一旦达到相关范围内就开始清理数据了，这些数据未来用来判断是否达到统计学显著性；“锁库”（ COD cut off date）这个时间点的数据在未来分析和揭盲中是不会变的了。
三、303期中锁库的条件范围
1、303期中锁库的条件范围是死亡176～192例
这里不妨先了解一下303第一次期中锁库的条件，期中分析的锁库条件是按预设条件计算的，即期中分析时临床死亡数量范围约是176～192。
期中锁库的条件和推算过程：
①因为胰腺癌临床第一次期中分析的成功是要对照组和治疗组有显著性差异，同时两边的样本量要足够。对照组死亡数要过半，从而对照组中位生存期mOS确定，由于本次大临床408例，是1：1入组，对照组204例，死亡一半则102人以上；
②这里临床实验预设的对照组mOS是9.2个月，到第一次期中分析时，各分段入组中大部分治疗超过和接近12个月；
③这时对照组的死亡数高于50%（比如第一次期中分析的对照组死亡数量DS≥204×50%=102，肯定是要略大于50%，给5%上限55%，假设DS=102～112），
④而临床设计时对HR有直接要求，假设HR为0.72；
⑤此时则对应的治疗组死亡患者80个左右（第一次期中分析的治疗组死亡数量ZS=HR×DS=0.72×102～110=74～80）；
⑥那么，可以推算出第一次期中锁库条件是死亡患者人数为：176～192，也就是锁库条件的下限：死亡数量176，上限：死亡数量192。
2、如何触发锁库？
胰腺癌临床的核心是疗效！只要临床疗效绝对过硬，到点期中锁库，分析揭盲肯定过；疗效不行，拖再长时间都没用。
但从上面推算看出，触发锁库的条件取上限或是取下限的策略，仅仅是针对满足恰好过关的的策略，通俗说就是仅仅为及格的策略。可采取“抢时间的激进策略”和“保安全的求稳策略”。
由于截止2023年7月底仍然未见明确的锁库消息，则假设仍然未达到锁库要求，则至少说明锁库的上限条件未达到。可以理解是可能会采取保守的安全策略进行锁库，即死亡达到192以内才进行锁库。这也是可以理解的，毕竟公司在上半年的5月才出现了KN046肺鳞癌的临床中期分析不达标而延期，对公司影响极大，这里KN046-303胰腺癌临床对于公司可以说是生死战，不能有任何闪失的，那么确保万无一失的求稳策略是可以理解的。
也许过于保守！但感觉公司是过度求稳了，采取上限的锁库策略仅仅是针对及格的策略。但胰腺癌临床核心是疗效！
KN046-303胰腺癌临床已经进行17个月，50%以上的中位已达11月以上，考虑到临床实验预设的对照组mOS是9.2个月，则对照组大多数（50%以上）中位已经超过12个月，按常理和均态分布和概率，可以推算至少死亡数量在110以上，应该达到120左右，那么，如果达到下限176左右死亡数量，则治疗组数量应该小于70，则可以有显著性差异的。
（详见：《
046-303的锁库条件及策略推测
》）
3、 COD cut off date
朋友咨询临床试验的相关人员得到的回复：第一是期中分析的目的一般是为了建立独立防火墙进行递交，申办方的意愿一般是在达到事件数之后尽快的启动分析。所以前期的数据清理会是要求同步进行，在达到事件数分析节点的时候，数据清理需要在短时间内完成进行分析，那最终统计分析的时间是以规定好的cut off date，就是我们要分析的数据清理干净之后就可以了；过程中数据是不断产生的，我们要定义好cut of date，就是在我们定义的这个cut off之前产生的所有数据清理干净就OK；达到事件数，基本就是cut off date。（供参考）
四、排除不可能组合以及小概率的可能
1
、排除不可能的结果
⑴ 排除
046-303
没有疗效和疗效不行
如果
046-303
疗效不行，即使在对照组参照样本
mOS=9.2
个月情况下，则在
5
月份前就应该已触发锁库条件（死亡≥
180
）；（模型推演省略，前帖有相关推算）
⑵ 排除对照组中位生存期
mOS
≥
10.5
个月的可能
如果出现对照组中位生存期
mOS
在
10.5
个月以上，而
046
又相对有效，但又要满足已知的相关条件，特别两个锚定条件情况下，则建立的模型推测锁库至少应该是在
9
月以后；那么治疗组的
mOS=14.5
～
15
月；但形成的生存曲线极其异常，那肯定是出现了极端意外，要么是入组患者，要么出现严重治疗干扰因素。
那也就意味着从临床上肯定已经会反应出来，但到目前为止并没有获利相关可能的信息，所以排除。
⑶ 排除对照组中位生存期
mOS
≤
8
个月的可能
理论上对照组中位生存期
mOS
在
8
个月以下肯定是合理的，但这里在已知条件，特别两个锚定条件情况下，模型构建和推算上就无法满足了，且应该早已触及锁库条件，所以排除。
⑷ 排除治疗组中位生存期
mOS
≤
12
个月的可能
从已知条件，特别两个锚定条件下，构建的模型推算上如果治疗组中位生存期
mOS
≤
12
个月，即使对照组中位生存期
mOS=9.2
个月上限情况下，应该已经在
6
月触及过锁库条件范围上限过了。已经基本排除治疗组中位生存期
mOS
≤
12
个月的可能。
2
、极端或小概率可能结果
⑸ 对照组中位生存期
mOS=10
～
10.5
个月的极端小概率可能
对照组中位生存期
mOS=10
～
10.5
个月情况下，模型构建和已知条件限定下，应该是要有额外条件的情况下，如：前
100
例入组分布情况更靠前，入组中位时间更靠近
2022
年
4
月等，那么达到锁库条件范围应该是在
8
月底以及之后，则治疗组中位生存期是
mOS
≥
14
月才行。而且也意味着本次临床中出现了较大干扰因素和意外，比如存在后线干扰，对照组中大量患者使用了其后优效治疗手段等。虽然在特殊条件下，存在可能，但概率很小。
⑹ 对照组中位生存期
mOS=9.5
～
10
个月的小概率可能
虽然对照组
mOS=9.5
～
10
个月概率很小，但确实存在，特别是目前已经进入
8
月上旬，仍然没有锁库消息情况下，不排除对照组生存期超长（有限），且
046
有效的组合可能。
如果模型推测的话，假设对照组
mOS=9.8
个月，则治疗组
mOS
大致在
13.6
～
14.5
个月，理想情况下还行，考虑实际临床的变量，删失等情况下，则相对勉强了。但形成的生存率曲线和趋势极不自然和扭曲。那也意味着临床中出现了干扰因素和一定意外，比如：存在后线干扰（有一定其他优效治疗手段干扰）、入组病人受到疫情等因素出现的脱组、删失等。存在可能，但概率很小。
⑺ 治疗组中位生存期
mOS
＞
15.5
个月超长的极端小概率可能
这也意味着
KN046
疗效极显著，而带来治疗组
mOS
超长，可能超过
15.5
个月的情况，虽然是希望的，但从目前已获得和公开的信息情况看，概率极小。毕竟疗效极显著也意味着在前面近
17
个月治疗过程中必然会有所体现，那么无论是降级病患或是治愈病患都应该不在少数，但目前并没有特别多的信息能验证。
从一些渠道获得的有限信息看这次临床中
ORR
有提升，其他的不是特别明显。这只是小局部的情况，并不代表总体，目前也无法了解总体情况。
只能是大体上是没感觉出来特别棒，就但似乎这个药还可以，所以治疗组中位生存期
mOS
＞
15.5
个月超长的极端小概率。
⑻ 对照组中位生存期
mOS=8
～
8.5
个月概率也相对较小
对照组中位生存期
mOS
在
8
～
8.5
个月是非常合理的，但这里在已知条件，特别两个锚定条件情况下，模型构建和推算上会出现生存率和曲线异常的形态（见图示），且大概率
7
月中旬就已经达到锁库条件范围了，所以个人感觉如果已知条件和锚定条件确实成立（是真实可靠的话）则对照组中位生存期
mOS=8
～
8.5
个月已经不大可能，概率会很小了。
⑼ 治疗组中位生存期
mOS=12
～
12.5
个月概率也相对较小
由于
303
临床到
2023
年
8
月中旬已达
18
个月，而且入组的分段大多数中位治疗时长已达
10
个月以上，且至
7
月底并没有锁库（没有确切消息印证） ，则从已知条件，特别两个锚定条件下，构建的模型推算上如果治疗组中位生存期
mOS
≤
12.5
个月应该已经在
7
月中就触及过锁库条件范围上限过了。
除非对照组中位生存期
mOS
较长（
10.5
个月）的情况下，则可能会出现这种小概率，但也意味着
7
月底或
8
月初达到过锁库条件范围了，但从目前消息看似乎并没有迹象，概率相对较小。
五、推测的可能组合
排除掉不可能的结果，以及极端小概率的组合情况下，就剩下对照组mOS≈8.5～9.5个月，治疗组mOS≈12.5～15.5个月的区间，如何组合也就决定了303临床的结果。
1
、先看看失败的组合和可能吧
只有
对照组
mOS
＞
9.2
～
9.5
