6月15日，美国癌症基因组图谱(TCGA)研究网络在著名的Cell杂志发表了其肝癌项目的数据。为这一人类迄今最大规模的癌症基因组项目又增加了一份重磅成果。
研究者通过全外显子测序和DNA拷贝数分析的方法分析了363例肝细胞癌(HCC)病例；并通过DNA甲基化、RNA、miRNA和蛋白质组表达分析了196例HCC病例。该研究的图片摘要见下图。
通过全基因组测序，发现有12,136个基因带有非沉默突变，其中26个基因通过MutSigCV算法被确定为显著突变基因(significantly mutated genes，SMGs) (详见下图)。在这26个SMGs中，有8个基因之前未被认为是肝癌的驱动基因；其中的2个基因，LZTR1和EEF1A1，带有在其他瘤种中反复观察到的体细胞突变。除了上述26个SMGs，另有2个基因，SF3B1和SMARCA4，由MutSigCV分析显示为接近显著(near significance)，且带有其他瘤种中的驱动突变。
SMGs中的ALB和APOB基因是肝细胞分泌血液白蛋白和VLDL功能的关键调节因子，这些功能占用了肝细胞转录、翻译和能量消耗的很大部分。另外，研究者还观察到高比例的肝癌带有CPS1超甲基化伴RNA表达降低，这可能导致谷氨酰胺被分流用于起始嘧啶的从头合成。研究者认为肝细胞恶变为肝癌细胞的过程的关键步骤之一可能是通过遗传(ALB, APOB)或表观遗传(CPS1)或其他机制进行代谢重编程，使细胞由支持正常器官功能转而仅支持自身的生长和分裂。
研究者通过综合分子分型，整合了五个数据平台(DNA拷贝数、DNA甲基化、mRNA表达、miRNA 表达、反向蛋白芯片(RPPA))的无监督聚类，确定了肝癌的三个分子亚型(见下图)：iCluster1 (iC1)、iCluster2 (iC2)和iCluster3 (iC3)。
研究者基于基因表达建立了上述分子分型的预测模型，并在3个已发表的带有临床注释和长期随访数据的外部肝癌患者队列的数据集上进行测试，发现iC1比iC2和iC3具有显著更差的预后(见下图)。
本研究中发现了一系列潜在的治疗靶点
TP53基因在本研究中是肝癌中最常见的SMG，在31％的肿瘤中突变。目前正在开发的TP53活性靶向恢复策略，可能对这些肿瘤有效。此外，研究人员发现一些具有正常TP53基因的肿瘤表现出TP53低表达且另一基因MDM4过度表达。MDM4的蛋白质产物与TP53蛋白结合并阻断其活性。MDM4蛋白目前已有小分子抑制剂。
本研究中发现CTNNBB1突变在27％的肿瘤中存在，是发生率仅次于TP53的SMG。CTNNBB1是目前正在研发的Wnt信号通路抑制剂的靶点。
本研究中，在高达44％的肿瘤中发现TERT启动子突变。这些突变与端粒延长增加相关。TERT启动子突变也与CDKN2A基因的沉默强烈相关，CDKN2A基因是一种抑癌基因，其蛋白产物有助于调节细胞周期。这两个变异都有助于肝癌细胞的永生性(immortality)，而正在进行临床试验的端粒酶抑制剂可能有助于扭转这种永生性。
除了上述的TP53、MDM4、CTNNBB1以及端粒酶，其他潜在的治疗靶点包括：MET，VEGFA，MCL1，IDH1。
此外，对196例肝癌患者的组织病理学分析发现，22%的肿瘤具有高或中等水平的淋巴细胞浸润。通过66个免疫标志物基因表达的无监督聚类鉴别出了6类肿瘤标本，其中High 1和High 2类显示包括CTLA4、PDCD1 (PD-1)和CD274 (PD-L1)在内的免疫标志物高表达(见下图)。这提示可能有部分患者对免疫治疗敏感。
TCGA项目为理解肿瘤的分子特点和指引未来的研究方向提供了丰富而坚实的基础性数据。在本次发表的肝癌的数据中，相当部分患者具有一个甚至可能更多的潜在治疗靶点。肝癌的明天即将大不一样。
一点花絮：在本项重要研究中，使用了一个来自复旦大学中山医院的患者队列分别对肝癌分子分型和IDH1/2突变的预后作用进行了验证，并标注为”FUDAN”。详见原文Figure 3C和Figure 4C。
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