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连发3篇sciecne及Nature子刊，赶快了解一下这个新热点吧

解螺旋 · 公众号 · 医学 · 2020-02-04 13:57

正文

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老通路，新热点。

Hippo信号通路是一种新兴的生长控制和肿瘤抑制通路，它的主要功能是负调控YAP和TAZ的活性，这两个转录共激活因子是Hippo信号通路下游的效应蛋白。

过去的研究发现在肿瘤细胞中Hippo信号信号通路被抑制使得活化的YAP和TAZ自由转移到细胞核中，调控靶基因表达进一步促进细胞增殖。但是对 yap 和 taz 在肿瘤周围正常细胞中的作用知之甚少。

2019年11月22日比利时鲁汶大学Georg Halder研究团队在Science上在线发表一篇题为Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice的研究性论文，该文揭示了在肿瘤周围正常细胞中yap 和 taz有抑制肿瘤生长的作用，为肝癌的治疗提供了新的方法。

研究内容

首先作者为了研究肿瘤及其周围正常细胞中的Hippo信号通路构建出一种小鼠（N-Akt），通过转入质粒使这种小鼠成年后自发肝内胆管癌。

模型构建后作者通过免疫荧光检测YAP的表达，结果显示与正常肝脏相比肿瘤细胞周围的肝细胞表达大量的YAP。

而在一些临床肝癌的样本中也检测到了类似的结果，这说明肿瘤周围细胞中YAP激活是由肿瘤引起的，而不是潜在的肝脏疾病导致。

为了进一步证实肿瘤周围肝细胞中YAP的活性，作者使用RT-PCR检测了YAP经典的靶基因Ctgf,Cyr61, Pdgfr, Fbn1, Ankrd1和 Birc5的表达，从结果我们可以看出与对照组相比肿瘤周围肝细胞中YAP活性明显增强。

既然肿瘤周围细胞中YAP活性增强，它对于肿瘤的发展有没有影响？作者为了探究这一问题使用构建出第二种条件敲除小鼠，这种小鼠生长肝细胞肿瘤并在cre重组酶的作用下实现肿瘤周围肝细胞中Yap与Taz的双敲除。

比较野生型与条件敲除小鼠可以看出肿瘤周围肝细胞的 yap / taz 缺失直接引起肿瘤细胞增殖，使得肿瘤负荷增加。这说明肿瘤周围肝细胞中yap / taz 的活化抑制了肿瘤细胞的生长。

随后为了验证YAP/TAZ活性的抑癌效果作者设计了两种方法。方法一是构建出第三种条件敲除小鼠，这种小鼠生长肝细胞肿瘤并在cre重组酶的作用下条件敲除肿瘤周围肝细胞中LATS1/2。LATS1/2是Hippo信号通路上一种丝/苏氨酸蛋白激酶，主要的功能是YAP/TAZ的活性。

方法二是通过转基因技术使小鼠表达异常活化的YAP/TAZ。

这两种方式都得到了相同的结果：肿瘤周围肝细胞中YAP/TAZ活性具有抑制肿瘤生长的能力。

接下来作者探究周围细胞中YAP减少肿瘤细胞的机制。由于肿瘤负荷较少可能与细胞的程序性死亡有关，因此作者通过WB检测了与细胞死亡相关的蛋白结果显示瘤周肝细胞 yap / taz 激活引起肿瘤细胞非凋亡程序性死亡，并且这一过程能被Bcl-2(B淋巴细胞瘤-2基因)抑制。

先前的研究证明了肿瘤细胞中YAP和TAZ 的活化有促进癌症发展的作用，以上结果得到肿瘤周围细胞中YAP和TAZ活化具有抑制肿瘤负荷的效果，最后作者研究YAP和TAZ如何在肿瘤及其周围细胞的竞争中发挥作用。

结果发现只敲除肿瘤细胞中yap / taz可以减少肿瘤负荷，这说明肿瘤被肝细胞包围时yap 和 taz 是肿瘤维持所必需的。

而当肿瘤细胞和肿瘤周围肝细胞中同时缺失 yap / taz 时肿瘤负荷不变则说明了肿瘤细胞只有在被肝细胞包围时才需要 yap / taz存活。

研究小结

因此，作者发现了由 Hippo信号通路中 yap 和 taz 驱动的非细胞自主肿瘤抑制机制，与以往结果不同的是yap 和 taz不是通过直接调控肿瘤细胞中的靶基因而是通过肝肿瘤周围细胞来抑制肿瘤的生长并导致其退化。通过靶向yap / taz可以为癌症的相关药物治疗提供了新的思路。

除了这篇Science外，近期关于Hippo信号通路还有另外两项重要的研究成果。

2019年12月2号，来自美国霍华德·休斯医学院的Jennifer Lippincott-Schwartz教授团队在Nature biology cell 杂志上发表题为Phase separation of YAP reorganizes genome topology for long-term YAP target gene expression的研究型论文，该论文揭示YAP通过相分离识别基因组的拓扑结构，从而能够实现靶基因的远程调控。

2019年12月2号，来自美国加州大学圣地亚哥分校的管坤良教授团队在Nature biology cell 杂志上发表题为STRIPAK integrates upstream signals to initiate the Hippo kinase cascade的研究型论文，该论文揭示STRIPAK通过整合上游信号来起始Hippo信号通路活化。

在短短十天时间里连发3篇重要研究论文，Hippo信号通路这个热点或许又要引发一波潮流，这么好的方向还不快了解一下？

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