抗病毒药letermovir 的合成工艺改进
Improved Synthetic Process of Antiviral Drug Letermovir
张大军1，翟 鑫2，荆同飞2，邹 斌2，王 辰1
(1. 沈阳医学院化学教研室，辽宁沈阳 110034；2. 沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳 110016)
摘要：2- 甲氧基-5- 三氟甲基苯胺( 2) 与固体光气反应得2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基异氰酸酯，不经处理直接与2-溴-6- 氟苯胺缩合得N-(2- 溴-6- 氟苯基)-N'-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基] 脲(5)。5 与丙烯酸甲酯在二噁烷中以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，经Heck 偶联和Michael 加成“一锅法”合成[8- 氟-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基] -2- 氧代-1,2,3,4- 四氢喹唑啉-4- 基] 乙酸甲酯(7)，反应时间由16 h 缩短至9 h，收率由68.5％提高至79.4％。7 经三氯氧磷氯代得[2- 氯-8- 氟-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基]-3,4- 二氢喹唑啉-4- 基] 乙酸甲酯(8)。此外，二乙醇胺经氯代、N- 烃化反应得3- 甲氧基苯基哌嗪(9)。8 与9 反应后经(2S,3S)-2,3- 双(4- 甲基苯甲酰基) 酒石酸手性拆分、水解得抗病毒药letermovir(1)。改进后的工艺总收率12.7％ ( 以2 计)，纯度99.7％。
关键词：letermovir；抗人巨细胞病毒；喹唑啉；Heck 偶联；Michael 加成；工艺优化
Letermovir(1)，化学名为(S)-[8- 氟-2-[4-(3-甲氧基苯基) 哌嗪-1- 基]-3-(2- 甲氧基-5- 三氟甲基苯基) -3,4- 二氢喹唑啉-4- 基] 乙酸，是默克公司研发的治疗人巨细胞病毒(HCMV) 感染的抗病毒药物[1]，于2014 年7 月进入Ⅲ期临床研究，临
床试验表明1 有望在近年获得批准上市。现有的抗HCMV 药物( 如更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦等)存在一些严重的不良反应( 如引起血液异常、引起肾损害以及致癌、致畸等)，并出现了耐药性。而1 对HCMV 有高度的专一性，通过阻碍细胞核中的病毒DNA 装配到病毒衣壳中，从而阻止病毒复制，对耐药HCMV 病毒仍具有效力[2]。
目前1 的合成路线主要有3 条。① 2- 溴-6- 氟苯胺(4) 与丙烯酸甲酯(6) 经Heck 偶联后，与三苯基磷反应，再经与2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基异氰酸酯(3) 缩合、与3- 甲氧基苯基哌嗪(9) 环合烃化、手性柱拆分以及水解生成1[3]。该法在缩合反应过程中易生成含有碳二亚胺结构的活泼中间体，从而可能导致多种副产物的生成；采用手性色谱柱拆分的方法获得S- 对映体，大大提高了工业生产的成本。②以4 为起始原料，经与6 进行Heck偶联、与氯甲酸苯酯缩合、与2- 甲氧基-5- 三氟甲基苯胺(2) 进行氨解并进一步经五氯化磷消除、再与9 缩合、手性柱拆分及水解生成1[4]。该法同样会生成碳二亚胺类中间体而导致副产物较多，此外采用手性柱拆分，以及Heck 偶联时使用价昂的氯[( 三叔丁基磷)-2-(2- 氨基联苯)] 钯作催化剂，成本较高，不利于工业化生产。③以4 为起始原料，经与3 缩合得N-(2- 溴-6- 氟苯基)-N'-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基] 脲(5) , 与6 进行Heck 偶联及Michael 加成“一锅法”合成环合产物[ 8- 氟-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基]-2- 氧代- 1,2,3,4-四氢喹唑啉-4- 基] 乙酸甲酯( 7)，再经三氯氧磷氯代得[2- 氯-8- 氟-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基)-苯基]-3,4- 二氢喹唑啉-4- 基] 乙酸甲酯(8)，8 再与9 反应、经(2S,3S) -2,3- 双(4- 甲基苯甲酰基)酒石酸手性拆分、以及水解生成1，总收率10.5％ ( 以4 计)[5]。该法经Heck 偶联与Michael 加成一步成环，缩短了反应步骤，降低了反应成本，是一种高效的一步制备喹唑啉酮的方法；且反应中间体易于制备，纯度较高，可行性强。
本研究对路线③进行了优化。1) 由于3 和9的价格较昂贵，故本研究以价廉易得的2 为原料，与固体光气(BTC) 反应得3 后，不经分离直接与4 反应合成5；并参考文献方法，以二乙醇胺为原料，氯代后与3- 甲氧基苯胺反应合成9[6]，收率
78.7％。2) 制备7 时，以二噁烷代替较昂贵的异丁腈作溶剂，缚酸剂以N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA)代替三乙胺，降低了反应成本，反应时间由16 h 缩短至9 h，收率由68.5％提高至79.4％。本研究原料价廉易得，成本较低，反应条件温和，总收率12.7％ ( 以2 计)，终产物纯度99.7％。反应路线见图1。
实验部分
N-(2- 溴-6- 氟苯基)-N'-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基] 脲(5)
[8- 氟-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基]-2-氧代-1,2,3,4- 四氢喹唑啉-4- 基] 乙酸甲酯(7)
[2- 氯-8- 氟-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基]-3,4- 二氢喹唑啉-4- 基] 乙酸甲酯(8)
3- 甲氧基苯基哌嗪(9)
[8- 氟-2-[4-(3- 甲氧基苯基) 哌嗪-1- 基]-3-[2-甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基] -3,4- 二氢喹唑啉-4-基] 乙酸甲酯(10)
(2S,3S)-2,3- 双(4- 甲基苯甲酰基) 酒石酸 [8-氟-2-[4-(3- 甲氧基苯基) 哌嗪-1- 基]-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基]-3,4- 二氢喹唑啉-4- 基]-乙酸甲酯(1:1- 盐)(11)
Letermovir(1)
基金项目：辽宁省教育厅科学研究一般项目(L2015543)、沈阳市科技计划创新专项基金项目(F15-139-9-02)、沈阳医学院博士科研启动基金(2014-3057)。
作者简介：张大军(1983—)，男，博士，讲师，从事创新药物及化学仿制药研究与开发。
Tel：024-62215711
E-mail：[email protected]
