Cell子刊 | 上海科技大学庄敏团队揭示了过氧化物酶体从头生成的新机制！

iNature · 公众号 · · 2024-10-19 09:28

正文

iNature

过氧化物酶体的生物发生涉及两种途径：从已有的成熟过氧化物酶体生长和分裂，以及内质网的新生生物发生，线粒体的贡献，特别是在人类过氧化物酶体缺陷细胞中。然而，控制过氧化物酶体新生生物发生的基本成分在很大程度上是未知的。

2024年10月17日，上海科技大学庄敏团队在 Developmental Cell （IF=10.7）在线发表题为 “ Ubiquitin ligase MARCH5 controls the formation of mitochondria-derived pre-peroxisomes ” 的研究论文，该研究 发现线粒体定位的MARCH5对于人类细胞系线粒体过氧化物酶体的新生生物发生中囊泡的形成至关重要。 MARCH5的缺失特异性地阻碍了含PEX3的囊泡从线粒体出芽，从而阻断了前过氧化物酶体的形成。总的来说，该研究强调了MARCH5对线粒体来源的过氧化物酶前体的功能，强调了MARCH5作为维持过氧化物酶体稳态的一种调节剂。

线粒体稳态是通过多种细胞途径维持的。错误折叠的外膜蛋白通过泛素-蛋白酶体系统通过泛素连接酶被识别和消除。受损的线粒体在自噬体内被完全包裹，随后在溶酶体中降解。此外，线粒体源性囊泡（MDVs）选择性地萌发以去除部分受损的线粒体。在氧化应激下，过度氧化的蛋白质聚集在线粒体基质内，进而引发囊泡的形成。最近的一项研究表明，TOMM20 ⁺ MDVs 在清除完全组装的蛋白质复合物中起着至关重要的作用。因此， MDVs 被认为是线粒体质量控制的另一种途径。

然而，溶酶体并不是 MDVs 的唯一目的地。据报道，含有泛素连接酶MAPL的MDVs专门针对过氧化物酶体，它们的形成独立于线粒体裂变因子DRP1。这些发现将MDVs与过氧化物酶体联系起来，并表明不同MDVs形成的不同机制。

过氧化物酶体的生物发生包括两种不同的途径：成熟过氧化物酶体的生长和分裂以及内质网（ER）的新生生物发生。这两种途径在酵母和人类中都是保守的。此外，在某些情况下，线粒体可能有助于过氧化物酶体的新生生物发生。例如，在PBD（过氧化物酶体生物发生障碍）患者来源的成纤维细胞中，新合成的过氧化物酶体是内质网 PEX 16介导的囊泡和线粒体PEX3介导的囊泡的杂交产物。这一发现强调了 MDVs 在高等真核生物过氧化物酶体的新生物发生中的关键作用。

机理模式图（图源自 Developmental Cell ）

泛素连接酶MARCH5通过泛素化参与裂变和融合的关键蛋白，如Drp1、Fis1和MFN1，调节线粒体动力学，在维持线粒体稳态中起着至关重要的作用。 此外，MARCH5还通过结合突变的超氧化物歧化酶1和线粒体内积聚的扩大的聚谷氨酰胺聚集体参与蛋白质质量控制，并参与线粒体蛋白质易位。 作为蛋白质进口的质量控制，它还促进线粒体自噬过程中受损线粒体的胞质Parkin的募集，并在缺氧时调节线粒体自噬受体FUNDC1。此外，MARCH5通过MFN2调节ER线粒体接触。因此，MARCH5积极参与线粒体动力学、蛋白质质量控制和细胞器接触部位调节。

在之前的工作中，研究人员证明了过氧化物酶体MARCH5在mTOR抑制诱导的噬噬中的重要作用。在这里，作者报道了MARCH5在调节过氧化物酶体新生生物发生中的另一个功能。 总的来说，MARCH5的存在确保了过氧化物酶体的正常生物发生和降解，而它的缺失则阻碍了过氧化物酶体的新生物发生和降解。 因此，MARCH5的统一功能将是微调过氧化物酶体的周转率，过氧化物酶体是半衰期为2天的动态细胞器。调节过氧化物酶体周转率在压力条件下可能特别重要。 在分子水平上，MARCH5可能针对或不针对这两种功能的同一组底物。进一步研究MARCH5底物是阐明其分子机制的必要条件。

参考信息：

https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(24)00600-2

— END —

内容为 【iNature】 公众号原创，

转载请写明来源于 【iNature】

微信加群

Cell子刊 | 上海科技大学庄敏团队揭示了过氧化物酶体从头生成的新机制！

正文

请到「今天看啥」查看全文