天然免疫是人类抵御病毒和微生物感染的主要防御机制【1】。哺乳动物天然免疫系统主要通过模式识别受体（PRR）识别各种病原体，包括病毒、细菌以及真菌等。PRR识别保守的病原体相关分子模式（PAMP），激活宿主的天然免疫应答，随后进一步激活宿主获得性免疫应答，最终清除病原体。PRR也可以识别损伤相关分子模式（DAMP）。RIG-I样受体（RLR）是分布于胞浆内的一类模式识别受体，在病毒感染时触发天然免疫反应【2,3】。然而细胞代谢产物，特别是脂肪酸，对RLR介导的抗病毒天然免疫调节的确切影响在很大程度上仍然是未知的。2024年9月9日，中山大学郭剑平，程超及卜浪共同通讯在Molecular Cell在线发表题为Targeting APT2 improves MAVS palmitoylation and antiviral innate immunity的研究论文【4】。该研究通过代谢小分子库筛选，发现棕榈酸（PA）在抗病毒免疫反应中发挥着重要的作用。揭示PA通过诱导MAVS发生棕榈酰化修饰，引起MAVS的聚集，激活天然免疫，增强对病毒的抵抗的新机制。提出利用小分子增强该通路活性以提高抗病毒天然免疫的新策略。该研究通过体内外实验发现棕榈酰转移酶ZDHHC24可以棕榈酰化修饰MAVS的C46和C79位点，从而促进RLR介导的TBK1-IRF3-IFN天然免疫信号通路的激活，发挥抗病毒作用。在基因敲除小鼠中发现，Zdhhc24敲除可以显著抑制MAVS的棕榈酰化修饰以及病毒对小鼠的天然免疫信号通路的激活。同时发现高脂饮食可以通过该通路促进MAVS激活，达到抑制病毒感染的作用。此外，发现去棕榈酰化修饰酶APT2可以去除MAVS的棕榈酰化修饰，抑制抗病毒天然免疫反应。证实使用APT2的小分子抑制剂ML349可以抑制APT2对MAVS的去棕榈酰化修饰反应，来激活天然免疫，对抗病毒感染。
综上，该研究发现小分子代谢产物PA和棕榈酰化修饰酶ZDHHC24通过促进MAVS棕榈酰化修饰，调节抗病毒先天免疫中的关键作用，并提出了利用去棕榈酰化修饰酶APT2的小分子抑制剂ML349来对抗病毒感染的潜在治疗策略。虽然我们发现高脂饮食，尤其是棕榈酸，可以增强对病毒感染的先天免疫反应，但高脂饮食中其它成分的作用，以及这些成分如何协同调节代谢稳态和先天免疫反应还缺乏探索。鉴于高体重指数（BMI）与各种疾病的广泛关联及其对免疫反应的显著影响，基于全面的流行病学分析来评估如何通过控制高脂饮食或PA摄入量以保持其增强抗病毒感染的有益“副作用”变得尤为重要。
中山大学附属第一医院精准医学研究院郭剑平研究员，胸外科程超主任医师和精准医学研究院卜浪副研究员为论文的通讯作者。卜浪副研究员，汪欢副研究员和张水深医师为论文的第一作者。郭剑平教授团队围绕“微环境与肿瘤耐药及靶向治疗”方向进行基础与转化研究，近期已发表Nat Cell Biol, Nat Metab, Nat Chem Biol, Nat Comm, Sci Adv, Gut, STTT, Can Res, Mol Cell等相关研究，课题组拟招收肿瘤基础研究方向的博士与博士后，有意者请投递简历。https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.08.014
制版人：十一
1. Seth, R., Sun, L., Che, Z. (2006). Antiviral innate immunity pathways, Cell Research 16, 141–147.
2. Honda, K., Takaoka, A., and Taniguchi, T. (2006). Type I interferon gene induction by the interferon regulatory factor family of transcription factors. Immunity 25, 349-360.
3. Hou, F., Sun, L., Zheng, H., Skaug, B., Jiang, Q.X., and Chen, Z.J. (2011). MAVS forms functional prion-like aggregates to activate and propagate antiviral innate immune response. Cell 146, 448-461.
4. Bu, L., Wang, H., Zhang, S., Zhang, Y., Liu, M., Zhang, Z., Wu, X., Jiang, Q., Wang, L., Xie, W., He, M., Zhou, Z., Cheng, C., Guo, J. (2024). Targeting APT2 improves MAVS palmitoylation and antiviral innate immunity. Mol Cell, 2024
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