2018 AACR专题|TNB与肿瘤免疫逃逸机制对PD-1抗体治疗黑色素瘤的重要性揭示

【2018AACR重磅提前看】

2018年美国癌症研究协会年会（AACR Annual Meeting 2018）即将举行，当前风靡全球的肿瘤免疫疗法、PD-(L)1抑制剂的药物疗效无疑成为了大家关注的热点。

本届AACR设置了肿瘤免疫治疗应答、Biomarker探索、免疫检查点抑制剂、免疫联合治疗等几十个肿瘤免疫专题，足够满足你求知探索的心啦！ 我们也将持续为您解读，敬请关注2018AACR专题系列。 本期由芒果君为大家带来2018AACR专题预告和解读的第一篇，快一睹原文摘要吧！

本期关键词： TMB、TNB、PD-1抗体、黑色素瘤

对接受PD-1抗体药物治疗的患者进行分子分型发现，临床疗效与肿瘤新生抗原水平（TNB）及肿瘤免疫逃逸机制高度相关。

尽管免疫检查点抑制剂药物在一些黑色素瘤患者身上表现出神奇的疗效，但是也有相当数量的患者未能得到完全缓解。为了研究清楚不同患者对免疫检查点抑制剂药物疗效应答存在巨大差异原因，学术界对研究预测药物疗效的生物标志物和耐药机理的热情越发高涨。在本研究中， 研究以接受过PD-1抗体药物治疗的黑色素瘤患者为研究对象，对其进行肿瘤免疫组学分析，试图找出影响药物疗效的关键因素。

为了更好地理解药物应答机理，对19例接受PD-1抗体药物治疗的Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤患者进行测序并分子分型分析。在19位患者中，5位患者疾病完全缓解（CR），8位患者部分缓解（PR），6位患者疾病进展（PD）。首先对19例样本进行全外显子和转录组NGS测序，同时分析肿瘤突变、新生抗原（neoantigen）、HLA分型、基因表达量、肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸机制关键基因等信息，接着又对每个患者基因信息与其药物临床疗效进行相关分析，试图找出与临床疗效高度相关的基因信息。

在该研究中，通过16位患者的研究结果，发现新生抗原负荷（TNB）与药物疗效成高度正相关性 （PD+PR VS CR，p值为0.00046），另外的3位患者由于耐药突变导致药物无效。该研究找出并分析了这三个“意料之外”的案例。

虽然这三个患者基因组分析都具有高新生抗原负荷，但是药物临床疗效不佳（2 PR & 1 PD）。后来通过综合分析发现，其中一位患者在肿瘤微环境中极高表达IDO1这个蛋白，而目前的临床研究结果表明，高表达IDO1正是引起肿瘤免疫逃逸的机制之一。而从剩下两位患者基因组分析中发现，正是他们的HLA-A和HLA-B基因发生了无义突变或剪切点突变，最终导致这两个蛋白无表达，功能丧失，即抗原呈递功能丧失，造成肿瘤免疫逃逸。

研究结果表明，在预测PD-1抗体药物疗效方面，肿瘤新生抗原负荷（TNB）的准确度比肿瘤突变负荷（TMB）要高。

总结来说，在黑色素瘤患者中，排除肿瘤免疫逃逸机制导致免疫药物无效的患者之后，新生抗原负荷（TNB）与药物的疗效呈高度正相关性。该研究也发现，抗原呈递系统功能失活突变和免疫抑制微环境与PD-1抗体药物耐药显著相关。这提示，在给患者做免疫治疗前，对患者进行全面的免疫基因组学分析具有重大临床意义。该研究将继续扩大样本量，以便进一步明确肿瘤新生抗原具体是怎么影响免疫检查点抑制剂药物疗效的以及其他的肿瘤免疫逃逸机制，期待进一步的研究成果发表。

点评

TMB与免疫药物疗效具有相关性的本质，是肿瘤因为突变导致了neoantigen肿瘤新生抗原的产生， TMB越高，产生的neoantigen肿瘤新生抗原越多，即肿瘤新生抗原负荷（TNB）越高。 该研究结果又一次证实了裕策生物CEO高志博于一年前提出的观点： TNB与免疫检查点抑制剂疗效直接相关。

新生抗原的准确预测是TNB分析最主要的挑战，其中生物信息算法是其中的核心。