糖尿病是一种全球广泛发生的内分泌疾病，到2045年全球预计将有6.93亿人受到糖尿病的影响。对于糖尿病患者来说，骨骼并发症和感染问题尤为严重。高血糖环境会加速成骨细胞的凋亡，抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化。同时，细菌在高糖环境下容易快速繁殖，使得糖尿病患者更容易发生严重感染并且迁延不愈。这些因素都严重影响了植入体周围骨组织的愈合，不仅严重增加了患者的痛苦，还增加了医疗负担。传统的抗感染策略主要依赖抗生素，但长期使用会加速耐药菌的产生。而气体疗法作为一种新兴的"绿色"治疗策略，因其具有很小的副作用而受到越来越多的关注。虽然一氧化碳(CO)被常报道用于气体治疗，但其按需释放仍难以实现，抗菌机制仍不明确。基于此，该研究首次提出了一种葡萄糖门控的“酶促气体疗法”策略用于治疗糖尿病感染性骨缺损。
在本项研究中，四川大学华西口腔医学院梁坤能副教授联合四川大学化学工程学院邓怡研究员团队开发了一种高分子医用植入材料，它包含聚醚醚酮（PEEK）、葡萄糖氧化酶（GOx）和羰基锰（MnCO），可以通过“酶促气体疗法”来增强糖尿病感染状态下的骨结合（图1）。通过对PEEK材料磺化后，使用聚多巴胺(PDA)进行表面修饰；GOx作为葡萄糖响应门控，可以响应高血糖环境从而分解葡萄糖并释放过氧化氢；通过MnCO的类芬顿反应来实现CO气体和锰离子的原位释放。
研究团队采用扫描电镜和元素分析等方法证实了各个组分的成功负载。接触角测试表明，随着有机化合物的添加，植入体表面的接触角逐渐减小，良好的亲水性有利于细胞粘附和骨结合（图2）。
体外实验证明材料对浮游细菌和生物膜均有具有良好的抗菌效果。深入探究了材料的抗菌机制发现，一氧化碳能够与细菌呼吸链中的细胞色素bo3特异性结合。转录组分析显示，这种结合显著影响了细菌的能量代谢，导致氧化磷酸化和三羧酸循环等关键代谢通路的下调。同时，通过膜电位、脂质过氧化和ATP水平的检测，证实了一氧化碳通过干扰呼吸链影响细菌代谢的作用机制（图3、图4）。
植入体材料在体内实验中表现出良好的抗菌能力。通过菌落计数和活体荧光成像等方法，证实了其在体内的抗菌效果。通过炎症因子的免疫荧光染色发现，该材料能够有效调节巨噬细胞的极化，降低炎症反应，从而为骨结合创造有利的微环境（图5）。
最后，通过建立大鼠糖尿病感染性骨缺损模型，对材料促进骨结合能力进行评价。免疫荧光和免疫组化染色显示，Runx2、OCN和OPN等成骨标志物的表达显著上调。这些结果充分证实了这种植入体在治疗糖尿病感染性骨缺损方面的巨大潜力（图6）。该工作以题目为"Glucose-gated Nanocoating Endowing Polyetheretherketone Implants for Enzymatic Gas Therapy to Boost Infectious Diabetic Osseointegration"发表于Nano Today。文章第一作者为四川大学华西口腔医学院硕士研究生李家赫和华西口腔医院东区门诊部范梦琳博士，通讯作者为四川大学华西口腔医学院梁坤能副教授和四川大学化学工程学院邓怡研究员。特别感谢四川大学华西口腔医学院李继遥教授和程磊教授的指导。本工作得到了国家自然科学基金、四川省科技厅项目、中国博士后科学基金、四川大学研究项目和华西口腔医院项目的资金支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102541
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