PD-L1 单抗胃癌首次「报阳」！这项中国研究「凭什么」登顶 JAMA 主刊？

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2025-02-26 20:20

正文

引言

舒格利单抗是一种的全人源、全长抗程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）的免疫球蛋白 G4（immunoglobulin G4，IgG4）单克隆抗体，因其具有较低的免疫原性和相关毒性风险，相较于同类药物展现出了独特优势 ^[1] 。2024 年 7 月，舒格利单抗成功获得欧盟委员会的上市批准，标志着它成为首个成功进入国际市场的国产 PD-L1 单抗。随后，在 2024 年 10 月末，该药物又获得了英国药品和医疗保健用品管理局（MHRA）的批准，正式在英国获批上市。而 该药已在国内获批 6 项适应证 ^[2] ：

1. 联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。

2. 联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。

3. 用于在接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除、III 期 NSCLC 患者的治疗。

4. 用于治疗复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤（R/RENKTL）成人患者（附条件批准）。

5. 联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌。

6. 联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于表达 PD-L1 综合阳性评分（CPS）≥5 的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌（G/GEJ）的一线治疗。

舒格利单抗最新获批的第六项胃癌适应症是基于 III 期临床试验 GEMSTONE-303 的研究成果。 该研究的结果已在 2023 年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布 ^[3] ，最近，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，简称 JAMA）也正式发表了 GEMSTONE-303 研究的详细结果 ^[4] 。本文中，笔者特将 GEMSTONE-303 研究的重要内容整理如下，旨在为晚期胃癌的诊疗提供临床诊疗思路。

PD-1 单抗联合化疗已成为标准治疗，PD-L1 单抗的潜在价值仍待探索

胃癌（包括胃食管结合部肿瘤）是全球范围内第五大最常见的癌症类型，同时也是导致癌症相关死亡的第五大主要原因。 在东亚地区，特别是中国，胃癌的发病率显著更高。 氟尿嘧啶类联合铂类化疗是胃癌的标准治疗方案。近几年，随着免疫治疗药物程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂加入双药化疗方案后，患者的总生存期（OS）可延长 2 至 4 个月。 PD-1 抑制剂 + 化疗现已成为胃癌新的标准一线治疗选择。 值得注意的是，在使用 PD-1 抑制剂的患者中，有 16%-36% 的患者因不良事件而停药，其中 27%-31% 的患者经历了免疫相关不良事件， 5%-8% 的患者经历了 3 级或以上的严重不良事件。

PD-L1 是免疫反应的共抑制因子，PD-L1 抑制剂通过阻断 PD-L1 可达到与 PD-1 抑制剂 相似的 治疗效果。此外，由于 PD-L1 抑制剂能够保留与 PD-L2 的结合能力，相较于 PD-1 抑制剂，它可能具有 减少免疫毒性 的潜力。然而，关于 PD-L1 抑制剂在晚期胃癌中的疗效证据仍然有限。舒格利单抗作为一种全人源全长抗 PD-L1 单克隆抗体，是一种 接近人体 的 IgG4 单抗药物，并保留 Fcγ RⅠ 结合能力；因此不仅能够通过阻断 PD-L1 来抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，还能够通过与 FcγRⅠ 结合来激活免疫细胞，进一步增强抗肿瘤免疫应答。

在 GEMSTONE-101 Ib 期研究中，舒格利单抗联合化疗在晚期 G/GEJ 腺癌患者中展现出良好的耐受性和显著的疗效。本次报告的 GEMSTONE-303 研究是一项 III 期临床研究，旨在全面评估 PD-L1 单抗舒格利单抗在晚期 G/GEJ 腺癌中的疗效和安全性。

GEMSTONE-303 聚焦全国多个中心的 Ⅲ 期临床试验

GEMSTONE-303 是一项在中国 54 个医疗中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究。研究纳入了 PD-L1 CPS 评分 ≥ 5 且 HER-2 阴性不可切除的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌成人患者，符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配至接受舒格利单抗或安慰剂联合 CAPOX 化疗。具体方案为舒格利单抗（1200 mg，Q3W，IV）或安慰剂+CAPOX（卡培他滨，1000 mg/m ² ，口服，BID，D1-14，Q3W；奥沙利铂，130 mg/m ² ，IV，Q3W；最多 6 个周期）。研究者基于 ECOG PS（0 或 1）和 PD-L1 表达水平（5-9% 或 ≥10%）对于入组患者进行分层分析。

研究主要终点是 OS 和研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括盲法独立中央审查委员会评估的 PFS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。探索性分析为评估 PD-L1 表达与疗效之间的关联。

图 1. 研究的试验设计 ^[3]

GEMSTONE-303 研究达到 PFS 和 OS 双主要终点阳性

从 2019 年 4 月至 2021 年 12 月期间，中国 54 个研究中心共筛选了 1227 名患者，并最终从中随机选取了 479 名患者参与研究，分为舒格利单抗组（241 名患者）和安慰剂组（238 名患者）。两组患者的基线特征均保持了良好的均衡性。 参与研究的患者全部为亚洲人群， 且男性占比较高，具体表现为两组中男性患者的比例均超过了 70%。

图 2. 研究主要终点 OS 和 PFS 结果（PD-L1 CPS ≥ 5 的人群，即总人群）

最终 OS 分析截至 2023 年 7 月 9 日，舒格利单抗组的中位随访时间为 25.1 个月，安慰剂组为 26.3 个月。结果显示，舒格利单抗组相比安慰剂组的 OS 显著改善，其死亡风险降低了 25%，中位 OS 为 15.6 vs. 12.6 个月 （分层 HR：0.75；95%CI：0.61-0.92；P = 0.006）。

PFS 分析截至 2022 年 8 月 6 日，舒格利单抗组中位随访 15.5 个月，安慰剂组中位随访 15.1 个月。研究结果表明，与安慰剂组相比，舒格利单抗组患者的 PFS 显著改善， 舒格利单抗组 疾病进展或死亡风险降低 34%，中位 PFS 为 7.6 vs. 6.1 个月 （分层 HR：0.66；95%CI：0.54-0.81；P<0.001）。

表 1. 舒格利单抗组 vs. 安慰剂组的 OS 亚组分析

PFS 和 OS 预设亚组包括年龄、性别、ECOG PS 评分、原发肿瘤部位、转移灶数量、肝转移、肿瘤分期、既往治疗、PD-L1 评分。PFS 和 OS 亚组分析结果显示舒格利单抗在所有预设的亚组中均取得 OS 和 PFS 的全面压倒性优势。

PD-L1 CPS ≥ 10 人群更多获益

研究对 PD-L1 CPS ≥10 的患者的 PFS 和 OS 进行了独立分析。结果显示，在 PD-L1 CPS ≥ 10 的患者人群中， 舒格利单抗组的 OS、PFS 均呈现出更大的临床获益。 OS 方面， 与安慰剂组相比，舒格利单抗组的 PD-L1 CPS ≥ 10 的患者死亡风险降低了 36%，中位 OS 为 17.8 vs. 12.4 个月（HR：0.64；95%CI：0.48-0.85；P = 0.002）。 PFS 方面， 与安慰剂组相比，舒格利单抗组的 PD-L1 CPS ≥ 10 的患者进展或死亡风险降低了 42%，中位 PFS 为 7.8 vs. 5.5 个月（分层 HR：0.58；95%CI：0.43-0.77；P<0.001）。

另外，在其他次要终点 ORR 和 DoR 方面，舒格利单抗组均优于安慰剂组，两者的 ORR 分别为 68.6% vs. 52.7%（95% CI：6.6%-25.2%；P = 0.001）。DoR 方面，中位 DoR 分别为 6.9 vs. 4.6 个月。PD-L1 CPS ≥ 10 的患者中位 DoR 分别为 7.2 vs. 5.6 个月。

图 3. 舒格利单抗组 vs. 安慰剂组的 PFS 及 OS 分析（PD-L1 CPS ≥ 10 的人群）

舒格利单抗安全性良好

舒格利单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件（AE）发生率大体相当，两者分别为 53.9% 和 50.6%，3-5 级相关 AE 的发生率分别为 31.1% 和 28.7%。与免疫相关的特别关注的不良事件（AESI）主要是甲减，严重不良事件发生率比较低，未观察到新的安全性信号，总体整体安全性可耐受。

结论

以往，胃癌免疫治疗领域的临床研究主要聚焦于 PD-1 单抗， 而对于 PD-L1 单抗在胃癌治疗中是否能展现出同样卓越的效果，研究者一直未能达成共识。GEMSTONE-303 研究是首个在不可切除的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌患者中进行的 PD-L1 抑制剂联合化疗的随机、安慰剂对照的 3 期研究。研究结果显示，与单纯化疗相比，PD-L1 抑制剂舒格利单抗联合化疗方案不仅显著延长了患者的 总生存期， 还明显改善了 无进展生存期， 且整体治疗方案的安全性保持在可控范围内。

舒格利单抗已在国内获批用于 PD-L1 高表达的不可切除的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌的治疗，舒格利单抗联合化疗成为首个基于 PD-L1 CPS ≥ 5 生物标志物获批的晚期胃癌一线治疗方案。

PD-L1 单抗胃癌首次「报阳」！这项中国研究「凭什么」登顶 JAMA 主刊？

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