自身免疫疾病的治疗靶点和药物开发
白细胞介素
-1
IL-1
α
/
β属于较大的
IL-1
细胞因子家族，它利用
IL-1
受体辅蛋白（
IL-1RAcP
）与
IL-1R1
亚基配对产生
MyD88
依赖性信号。
IL-1
α
/
β表达失调与以发热、皮疹、关节炎和器官特异性炎症为特征的多种全身性自身炎症性疾病（
SAID
）有关。
FDA
已经批准了三种不同性质的生物疗法，但都是针对
IL-1
的。
Anakinra
是一种天然拮抗剂
IL-1Ra
的改良版本，它同时抑制
IL-1
α和
IL-1
β。
Anakinra
被批准用于治疗
RA
和
CAPS
，其半衰期短，为
5-6
小时，因此需要每天皮下注射。
Anakinra
对痛风也有效，尿酸单钠晶体刺激
NLRP3
激活和
IL-1
β产生。
Canakinumab
是一种
IL-1
β中和抗体，每
4-8
周皮下给药一次，被批准用于治疗全身性青少年特发性关节炎（
SJIA
）和
SAIDs
。
Rilonacept
编码
IL-1R
和
IL-1AcP
的胞外结构域，与
IgG
的
Fc
部分相连，优先中和
IL-1
β，批准用于
SAIDs
的每周皮下给药。
白细胞介素
-6
IL-6
是
gp130
细胞因子家族的一员，是许多稳态和炎症过程的中心组成部分。
IL-6
由多种细胞合成，并通过三种不同的细胞表面信号机制（即经典信号、反式信号和反式呈递）激活靶细胞，最终产生
JAK/STAT
信号。
Tocilizumab
和
sarilumab
是
FDA
批准的两种
IL-6R
阻断性单抗，许多其他药物正在临床开发中。
Tocilizumab
和
sarilumab
被
FDA
批准用于治疗中重度
RA
，这两种药物都能改善
RA
患者的炎症症状并减少影像学进展。
细胞因子释放综合征（
CRS
）是一种急性全身炎症性疾病，与许多基于抗体的治疗、化疗和
T
细胞参与的免疫治疗（如
CAR-T
细胞）以及严重感染相关。
CRS
症状（例如发烧和低血压）的缓解通常在单剂量的
Tocilizumab
后实现，给药
tocilizumab
似乎并不影响
T
细胞参与疗法的抗肿瘤效果。
肿瘤坏死因子
TNF-
α主要由免疫细胞和内皮细胞产生，并通过促炎信号和细菌产物显著上调。目前有五种
TNF
抑制剂被
FDA
批准用于临床，全部都靶向
TNF-
α，其中依那西普另外抑制
TNF-
β。
依那西普（
TNFR2-Fc
）
是
FDA
批准的第一个
Fc
融合蛋白；
infliximab
是第一代嵌合单抗；
adalimumab
是来源于噬菌体展示的人源单抗；
golimumab
是来源于表达人
IgG
的转基因小鼠的人源单抗；
certolizumab-pegol
是一种从小鼠杂交瘤中分离的人源化
Fab
片段，经聚乙二醇化可延长其体内半衰期。
大多数肿瘤坏死因子拮抗剂显示出共同的临床疗效。然而，依那西普在克罗恩病（
CD
）的随机双盲安慰剂对照试验中无效，可能反映了
TNF
抑制剂治疗机制的差异。
CD20
CD20
是一种
B
细胞标志物，其表达始于早期的前
B
细胞，但在向浆细胞的终末分化过程中丢失。它是一种四肽蛋白，是
B
细胞发挥最佳功能和免疫反应所必需的。
Rituximab
是一种嵌合单抗，是
FDA
批准的第一种治疗
B
细胞非霍奇金淋巴瘤的抗
CD20
单抗。基于其在肿瘤学中令人惊讶的良好安全性，研究人员开始探索其在严重自身免疫性疾病患者中的应用。
Rituximab
目前被
FDA
批准用于治疗多种自身免疫性疾病。
最近的一项
2
期研究使用了
obinutuzumab
，一种具有增强
ADCC
和诱导
B
细胞凋亡能力的
II
型抗
CD20
单抗，已报道狼疮性肾炎患者的临床获益（
NCT 02550652
）。
BAFF/APRIL
肿瘤坏死因子超家族成员
BAFF
和
APRIL
是
TNF
配体超家族的两种
II
型跨膜蛋白，它们的受体
BAFFR
、
BCMA
和
TACI
在
B
系细胞的存活和成熟以及功能中起着重要作用。血清
BAFF
和
APRIL
水平在许多自身免疫性疾病中升高，包括
SLE
、
Sjögren
综合征和
RA
。
Belimumab
是一种人
IgG1
λ单抗，被批准用于治疗活动性自身抗体阳性的
SLE
。它抑制
sBAFF
三聚体，但不与
mBAFF
或
APRIL
结合。在关键的临床试验中，与
SOC
组相比，
belimumab
在
SLE
应答指数和健康相关生活质量终点方面有更大的改善。此外，
belimumab
降低了循环中原始
B
细胞、活化
B
细胞和浆细胞的数量；抗
dsDNA
水平降低，补体水平正常化。
Atacicept
是融合
TACI
胞外区的
Fc
融合蛋白，结合
BAFF
、
APRIL
和
BAFF/APRIL
异源聚体。在系统性红斑狼疮患者中应用
Atacicept
治疗后，血清
IgM
（
∼
70%
）、
IgG
（
∼
30
–
40%
）和
IgA
（
∼
50
