成都大学李俊龙课题组Nature Catalysis: NHC催化的超远端芳基C-H位点选择性酰化反应

本文作者：石油醚

近日，成都大学李俊龙课题组在Nature Catalysis上发表了题为“Remote site-selective arene C–H functionalization enabled by N -heterocyclic carbene organocatalysis”的研究论文。本研究利用氮杂环卡宾有机小分子催化，开发了一种“芳环的超远端”位点选择性的酰基化策略，实现了超远端芳基C(sp ² )-H键的位点选择性活化。

高选择性的远端惰性C-H键官能化一直是有机合成领域的重要挑战之一。除了远端C-H金属化 ^[1-3] 、过渡金属催化的σ键活化 ^[4-5] 和卡宾或氮烯插入 ^[6] 外，自由基介导的转化因其反应条件温和且环保，在远端功能化方面赢得了越来越多的关注。其中，利用自由基介导的分子内氢原子转移（HAT）化学可以实现远端C-H活化，然而这一策略通常局限于距离反应中心不超过7个化学键的C(Sp ³ )-H键（Fig. 1a-b）。对于远距离的芳基C(sp ² )-H键来说，其具有较高的键能、空间位置不利等多种挑战，因而无法通过传统的自由基化学对其进行选择性活化。这里， 成都大学的李俊龙课题组利用NHC自由基催化完成了一系列远端芳基C(sp ² )–H键的活化，实现了一种全新的“芳环超远端的位点选择性酰基化”反应，为超远端芳基C(sp ² )–H键的官能化提供了一个新颖的、绿色的、高效的合成工 （Fig. 1d）。

Fig. 1. Background and discovery of N-radical-directed remote arene C–H functionalization. a , Radical-mediated remote C–H functionalization. b , Diverse pathways driven by intramolecular radical addition to arenes. c , Approaches to site selective functionalization of remote arene C–H bonds. d , This work: N-radical-directed para-selective acylation of ultraremote arene C–H bonds. FG, functional group; DG, directing group; TM, transition metal.

作者首先以苯丙酰胺 1a 和苯丙醛 2a 为模型底物，通过大量的条件筛选表明：采用氮杂环卡宾 N1 为催化剂，K ₃ PO ₄ 作碱，在甲苯中60℃反应效果最佳，能以96%的产率得到远端酰基化的产物 3a （Fig. 2a）。反应条件的敏感性评估结果表明：该反应对各种外部条件都比较耐受，但对氧气较为敏感，因而需要在惰性气体中进行反应（Fig. 2b）。

2. Reaction condition assessment. a , Optimal reaction conditions: amide 1a (0.10 mmol), aldehyde 2a (0.25 mmol), NHC (10 mol%) and base (0.12 mmol) in 1 ml of solvent at 60 °C for 12 h; isolated yield. The results of various screening conditions are presented. b , Sensitivity assessment. The robustness and reproducibility of this catalytic method was evaluated by a sensitivity assessment for the reaction conditions.

令人欣慰的是，该反应策略具有广泛的底物普适性。就醛类底物而言（Fig. 3），不同电性基团取代的苯丙醛、直链脂肪醛、支链烷基醛、含有烯烃官能团或杂原子的烷基醛、环状烷基醛以及乙醛酸乙酯都能顺利进行反应；在对位、间位或邻位上具有吸电子或给电子取代基的苯甲醛、双取代芳醛、稠环芳醛和各种杂芳香醛也都与该催化体系兼容。

3. Aldehyde scope of the organocatalytic remote acylation. Diverse alkyl and aryl aldehydes were well tolerated in the organocatalytic acylation. Reactions were carried out with amide 1a (0.10 mmol), aldehyde 2 (0.25 mmol), NHC N1 (10 mol%) and K ₃ PO ₄ (0.12 mmol) in 1 ml of toluene at 60 °C for 12 h; isolated yield; no regioisomer was detected in all cases. ^a DMSO (0.1 M) was used as solvent, and phenylpropionic acid (0.06 mmol) was used as an additive.

多种类型的酰胺类化合物都适用于该催化反应（Fig. 4）。烷基酰胺底物无论芳环上有不同电性取代基、强定向基、强拉电子基或多个取代基，还是具有稠芳环、支链或增大 N -自由基中心的空间位阻对催化效率均没有太大的影响；不同类型的氨基甲酸酯类底物也可以顺利进行反应；含有 N -3,3-二苯丙基的氨基甲酸酯底物只得到了苄醇芳基对位酰化的产物，进一步证实了该反应的高位点选择性。此外，该反应还能实现联苯酰胺芳烃底物的位点选择性的远端碳氢官能化。

4. Amide scope of the organocatalytic remote acylation. Broad substrate scope of amides was observed in the organocatalytic acylation. See Fig. 2 for reaction conditions; isolated yield; no regioisomer was detected in all cases. ^a KHCO ₃ was used as the base. ^b DCM was used as the solvent. ^c DMSO (0.1 M) was used, and phenylpropionic acid (0.06 mmol) was used as an additive. ^d For the carbamate substrates, N2 (10 mol%) was used as the catalyst and DCM (0.1 M) was used as the solvent. R ¹ = phenylethyl; R ² = pyrazinyl; R ³ = 4-Br–C ₆ H ₄ .

本文建立的NHC有机催化方案可进一步应用于多种药物骨架、生物活性分子和糖类化合物的官能团化修饰（Fig. 5），如头孢类抗菌药物（cefoxitin）、非甾体类抗炎药芬布芬（fenbufen）和吲哚美辛（indometacin）、治疗痛风药物非布索坦（febuxostat）和丙磺舒（probenecid）、血脂调节药吉非罗齐（gemfibrozil）、治疗痤疮类药物阿达帕林（adapalene）、薄荷醇（ L -menthol）、diacetone- D -galactose等。

Fig. 5. Late-stage functionalization of drugs and biologically active molecules. The NHC organocatalytic arene C–H acylation protocol was successfully applied to the late-stage functionalization of various pharmaceutical skeletons. See Fig. 2 for reaction conditions. ^a For compound 11 , DCM (0.1 M) was used as the solvent.