作者以2-溴烯醛（
1a
）和苯基硒酰胺（
2a
）作为模板底物，开始选择性硒-迈克尔加成反应研究（表1）。首先通过使用手性NHC
A
催化剂和甲苯作为溶剂（表1,
entry 1-5
）来检验该假设。有趣的是，作者
发现使用弱碱（如K
2
HPO
4
或NaOAc）对于得到期望的环化加
成产物
3a
至关重要（entry 4-5），其中大部分中强碱无法得到目标产物（entry
1-3）。
因此，作者
使用NaOAc作为碱来筛选多种不同的NHC，以实现更高效的硒
-噻嗪酮合成催化体系（entry
6-11）。当将催化剂中的N-Ar基团替换为Ph（NHC
B
）或C
6
F
5
（NHC
C
）时，发现选择性显著降低（entry
6-7），而在
茚氨醇
芳香环上引入取代基团（NHC
D
和
E
）可提高产物
3a
的选择性，但由于
2a
的竞争性分解使得收率较低（entry
8-9）。其他NHC催化剂
F
和
G
也进行了测试，但效果不佳。令人满意的是，作者发现使用4 Å分子筛（4 Å
MS
）和升高温度至60°C可有效提高
3a
的产率（entry 12 vs 8，13）。随后，通过评估添加剂（如LiOAc，CH
3
SO
3
Na，Cu(OTf)
2
）对反应的的影响后，作者最终以在60°C
的条件下，用NHC
D
作为催化剂和NaOAc作为碱，在甲苯中反应24小时，以7
0%的产率和高对映选择性得到了期望的产物
3a
（97:3 e.r.，entry 16）
。使用Cu(OTf)
2
可显著提高收率，可能是因为它与硒酰胺
2a
发生螯合作用，削弱了N-H键并促进去质子化过程。
表1
.
手性卡宾催化剂促进的硒-迈克尔加成的条件筛选
（来源：
Sci. China Chem
.
）
由于不同碱对反应结果的显著影响，作者对所得到的光学纯化合物
3a
的稳定性进行了测试（表2）。研究中将产物
3a
溶解在THF中，在氮气保护条件下，使反应在不同的温度下进行。作者发现在常见的碱性条件下，硒-噻嗪酮产物不稳定，使用Cs
2
CO
3
和有机碱会导致产物明显的分解和消旋化（图3, entries 1-3）。幸运的是，使用弱无机碱（例如NaOAc）可以有效避免发生此种现象，从而确保产物在催化反应中具有相当的稳定性（entry 4）。
表
2
. 产物
3a
在碱性条件下的稳定性
（来源：
Sci. China Chem
.
）
在建立了最佳反应条件后（表1，entry
16），作者开始研究卡宾催化的手性硒杂迈克尔加成的普适性。首先，作者对底物
1
进行了普适性研究（图2）。研究发现，该催化体系与苯环对位上具有不同取代基的溴代烯醛底物
1
都兼容。例如，在苯环对位具有CH
3
、OMe和NMe
2
取代基的富电子底物产生了相应的具有高光学纯的硒噻嗪酮产物
3b-3d
。值得注意的是，具有不同卤素基团（F、Cl或Br）的烯醛底物
1
也显示出了优异的相容性，可以以67-81%的产率，高光学纯度得到环加成产物
3e-3g
。此外，苯环的取代位于间位或邻位的烯醛类似物
1h-1j
也可以在催化条件下迅速反应，形成环加成产物
3h-3j
。与含噻吩基团的底物
1k
反应也可以较好的结果获得对应的产物
3k
。令人高兴的是，该反应体系也适用于烷基取代的溴代烯醛底物，如在最佳条件下可以良好的产率和对映选择性得到产物
3l
和
3m
。
图2.
溴代烯醛
1
的底物普适性研究
（来源：
Sci. China Chem
.
）
随后，作者以溴代烯醛
1a
作为模型底物对硒杂迈克尔加成底物
2
进行了普适性研究（图3）。在底物
2
的苯环
上引入不同的取代基，如CH
3
、F、Cl、Br和I
时，可以良好收率和高选择性得到相应的产物
3n-3r
。对于具有间位取代基的硒甲酰胺也可在该催化反应中进行，并
以50-68%的收率和93:7的对映选择性得到产物
3s-3t
。此外，与含噻吩基团的底物
2
的反应也顺利进行，产物
3u-3w
以51-69%的收率和
显著的对映选择性得到。值得注意的是，烷基衍生的硒甲酰胺
2
x
也与该反应兼容。例如，环丙基取代的产物
3x
可
以得到33%的收率和89:11的对映选择性。
图3. 硒酰胺
2
的底物普适性研究
（来源：
Sci. China Chem
.
）
硒杂环化合物具有广谱的生物活性，因此作者对合成的硒噻嗪酮衍生物进行了初步的抗菌活性评估，以开发对作物具有强效的抗菌活性农用化学品。为此，作者通过浊度法测试和菌丝生长速率法测试，研究了产物
3
对水稻白叶枯病菌（
Xanthomonas oryzae
pv.
oryzae
，
Xoo
）、柑橘溃疡病菌（
Xanthomonas
axonopodis
pv.
citri
，
Xac
）的抗细菌活性以及对植物病原辣椒疫霉病菌（
Phytophthora capsici
，
P. capsici
）、辣椒炭疽病菌（
Colletotrichum fructicola
，
C. fructicola
）的抗真菌作用（
表3
）。有趣的是，生物活性测定结果显示大多数产物对
Xoo
具有显著的抑制效果（抑制率> 90%）。测试发现，大部分化合物对
X
oo
展现出优异的抗菌活性，尤其是苯甲硒酰胺的苯环对位上带有氟或氯原子的
3o
和
3p
，在浓度低至25
μ
g/mL情况下，对
Xoo
依然具有
接近100％的抑制率，明显优于两种商业
对照药杀菌剂噻菌酮（TC）和叶枯唑（BT）。同时，这些硒噻嗪酮衍生物还在抑制
Xac
方面显示出较好的效果，
Xac
是一种能够感染柑橘树的细菌，可
导致叶片、果实和枝干上出现黄色至棕色的溃疡病变，最终导致植物坏死。令人高兴的是，当浓度为25
μ
g/mL时，化合物
3p
和
3v
分别表现出61.43％和64.15％的抑制率，超过了TC（40.75％）和BT（43.59％）作为阳性对照的抑制效果。
此外，作者进一步评估了产物
3
对植物真菌病原菌
P. capsici
和
C. fructicola
的抑制作用。
P. capsici
可以感染植物生长，导致植株凋萎、幼苗死亡、叶片枯萎和最终植株死亡等各种症状。测试表明大部分化合物
在浓度为50
μ
g/mL时对
P. capsici
表现出了大于80%的抑制效果，其中化合物
3a
、
3s
和
3t
对
P. capsici
表现出优异的生物活性，抑制率
超过98％，远远优于商业杀真菌剂
嘧菌酯（azoxystrobin）（57.80％），并且其抑菌效果与多菌灵
(
carbendazim)（98.10％）相当。
表3.
离体抗菌活性研究（来源：
Sci. China Chem
