【名家专访】基因检测在遗传性妇科肿瘤临床治疗中的意义和影响

2017年8月24日-25日在上海复旦大学附属肿瘤医院举行的遗传性妇科肿瘤高峰论坛暨首届复旦肿瘤·华大基因学院妇科肿瘤遗传咨询峰会”着重于“遗传性妇科肿瘤诊治以及卵巢癌的个体化治疗”。会中肿瘤资讯特别邀请采访了崔恒教授和吴鸣教授为大家谈一谈遗传检测在妇科肿瘤临床诊治中价值。

崔恒

医学博士，主任医师， 教授，博士生导师

北京大学人民医院妇科肿瘤中心主任
中华妇产科学会常委、妇科内镜学组成员
中华妇科肿瘤学会副主任委员
中国医药生物技术协会理事
中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员
北京市健康保障协会常务理事
沃医集团联合创始人

担任多本杂志编委

吴鸣

主任医师，教授

中国医学科学院北京协和医院妇产科主任医师
卫生部内镜专业委员会副主委
卫生部内镜监察委员会副总干事
北京妇科内镜协会副主任委员
中华妇科肿瘤协会会员
美国妇科肿瘤协会会员
美国腹腔镜协会会员
欧洲妇科肿瘤协会会员
欧洲妇科内镜协会会员等
担任多本杂志编委和多个医学院校客座教授

崔恒教授： 美国基因工作组1998年就对遗传检测的临床应用进行了讨论。广泛意义来说，“临床效用”指的是可能改善健康状况的预防措施（如遗传信息）或者可以提供诊断、治疗、管理或预防信息的可能性。病因诊断通常被认为不足以说明临床效用，除非研究结果已经证明这种管理变化在临床个体治疗中产生益处。

ACMG（美国医学院遗传学会临床遗传学年会）针对遗传检测的临床应用发表声明，强调遗传检测的临床应用需要考虑检测结果对疾病诊断和治疗的影响，为患者及其亲属的健康和心理状况带来的帮助，以及医疗保健体系的费用报销问题。总之，ACMG认为遗传诊断技术的临床应用能够为个人、家庭和社会带来切实的利益与帮助。

遗传检测的临床应用价值可以从个人、家庭、社会三个方面来看：

第一，对于个人的意义：分子诊断技术的进步有助于越来越多的遗传性疾病患者得到精准诊断。尽管预后和治疗并不总是可用，但实现精准诊断仍然能够改善医疗管理。一方面能够避免患者进行不必要的检查，遗传检测能够提供明确病因、预后和治疗相关的诊断信息；另一方面，依据遗传检测结果能够进行预防指导，预测疾病复发的风险，是美国新生儿和儿童遗传性疾病自主咨询委员会所推荐的新生儿筛查手段；再者，随着遗传性疾病诊断人数的增加，疾病信息得到积累，有助于预测未来疾病相关的并发症和风险，制定合理的预防措施，推动特异性治疗和管理方案的形成。此外，基于遗传检测结果可以发现新的医疗可行性方案，从而进一步改善或影响患者治疗结果的情况。

第二，对于家庭的意义：遗传疾病的明确诊断，能够为家庭提供如下帮助：

•      高风险家庭成员能够通过遗传检测确定是否携带致病基因突变，进而提供早期预防措施。临床效用取决于受影响的家庭成员能否直接从诊断结果中受益。

•      帮助家庭制定明智的生育计划。

•      为传统意义上浪费型（涉及整个医疗系统）和消费型（包括患者及其家庭的心理和经济方面）的病因诊断方式提供新的解决方案。

第三，对于社会的意义：特异性的诊断通常需要患者积极参与临床试验。由于缺乏病因学诊断不能确定患者致病原因，由此转介给行业或研究机构建立病因诊断，从而增加临床试验的费用和患者的成本。而遗传检测通过实现疾病精准诊断能为社会带来如下利益：

•      患者了解致病原因并自主加入临床实验，有助于推动疾病研究，惠及整个社会。

•      大多数遗传性疾病患病风险在个人和家庭受益前十年被鉴定。

•      积累疾病相关信息将会为更多家庭和社会提供显著帮助。

吴鸣教授： 25年前，研究者们发现第一个肿瘤易感的胚系突变，发现后不久便转化为适当的诊断测试。然而，在遗传性和散发性癌症的治疗方案上仍然是保持一致的，因此基因检测通常被认为是后续管理的一部分，而非最初决策的组成。目前我们正经历着对遗传性肿瘤临床认知的变化，许多药物也展示了对遗传性癌症的特异性效用，越来越多的研究亦发现胚系突变通过分子信号通路驱动了肿瘤的发生，因此对细胞毒性化合物和新的靶向药物也具有独特的灵敏度。

例如：BRCA1/2突变携带者的肿瘤通常是BRCA等位基因的体细胞失活引起的，这使得她们对铂类药物，PARP抑制剂（PARPi），丝裂霉素C，脂质体多柔比星等特别敏感。有几种新型的BRCA分子检测方法可以在散发性肿瘤中发现BRCA样的特异性，从而扩展了使用BRCA特异性治疗的临床适应症。遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）的特征在微卫星不稳定性的高表达（MSI-H）、抗原性增加以及免疫抑制分子的高表达。关于使用新的靶向药物对罕见的癌症综合征进行治疗的临床试验已经成功，例如：用于遗传性甲状腺髓样癌的RET抑制剂，用于结节性硬化症（TSC）的患者使用mTOR抑制剂，以及用于治疗基因细胞痣综合征的SMO抑制剂。而未来，种系突变测试将越来越多地用于选择最佳治疗。

遗传性乳腺癌卵巢癌综合征是最常见的家族性肿瘤综合征，其致病基因为BRCA1和BRCA2，由这两个基因驱动的肿瘤通常满足二次打击理论：突变携带者的基因型呈杂合状态，仍然保持部分活性，剩下的等位基因发生体细胞丢失后，癌细胞特征开始表现，因此可以通过同源重组证实DNA的修复缺陷。这为能使肿瘤细胞受损的DNA损伤药物和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（PARP）抑制剂打开了新的治疗窗。

另外，BRCA突变驱动的乳腺癌对铂类化疗药物表现出高度敏感性，但是在转移性乳腺癌中数据有限。基于铂类的治疗已成为卵巢癌的标准治疗方案，大量研究表明，与散发卵巢癌相比，BRCA1/2驱动的卵巢癌对铂类敏感性增加。

目前，已有2个PARP抑制剂批准用于治疗携带BRCA1/2致病或疑似致病的，既往接受过3种或更多化疗治疗的晚期卵巢癌患者，还有多个药物正在临床试验阶段。该类药物最关键的一个限制是适用对象，主要针对BRCA突变的患者，因为至少一些BRCA1/2驱动的肿瘤在细胞毒性治疗期间，肿瘤内BRCA的功能有恢复迹象，与对铂类敏感的卵巢癌相比，对铂类有抗性的肿瘤显示出对PARP抑制剂的低有效率。同时，BRCA2突变还会增加前列腺癌的风险，BRCA2驱动的前列腺癌证实对铂类治疗和PARP抑制剂具有很好的应答。

BRCA1基因在肿瘤中发生的体细胞失活突变也常常是BRCA-ness表型的原因。它可能由于BRCA1启动子甲基化或双等位基因突变失活，甚至其他未知原因导致BRCA1蛋白不表达，同源重组通路中其他基因（如RAD51）的失活也会导致相同的后果。因此扩展了使用BRCA特异性治疗的临床适应症。

高剂量化疗的回顾性数据提示，鉴于许多BRCA1/2突变携带者会在非常年轻时确诊转移性癌症，因此具有足够良好的身体状况来应对风险干预措施，进行高剂量治疗试验是合理的，但应考虑到治疗过程中意想不到的情况。

遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）综合征是研究最多的遗传性结肠癌综合征，是由DNA错配修复基因的胚系突变导致的。HNPCC相关肿瘤的最显著特征是微卫星高度不稳定（MSI-H），MSI-H的肿瘤具有不同的生物学特性，尤其表现再抗原性水平的增加，同时免疫抑制分子的表达水平升高。免疫检验点抑制剂Pembrolizumab能够抑制PD1通路，并因此恢复肿瘤周围免疫应答的抗体，用于治疗MSI-H的癌症。近期临床试验证实HNPCC患者对Pembrolizumab的治疗具有应答反应。

另外，还有多项成功的应用靶向药物对肿瘤综合征患者进行治疗的临床试验，例如：RET抑制剂用于治疗遗传性甲状腺髓样癌；mTOR抑制剂用于治疗结节性硬化症患者的肿瘤；SMO抑制剂用于治疗基底细胞痣样综合征等等。

随着测序技术的日渐成熟和应用的日益繁盛，越来越多的遗传性肿瘤综合征将被发现。胚系突变检测会在未来越来越多的应用在治疗方案的选择上。