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肿瘤转移狙击手:Nature子刊发现“高脂饮食”抑制结直肠癌转移

医脉通肿瘤科  · 公众号  ·  · 2021-07-27 18:04

正文

上世纪20年代,诺贝尔生理及医学奖得主德国科学家奥托·海因里希·沃伯格发现肿瘤组织更倾向于通过糖酵解方式来获取能量 [1] ,这个肿瘤代谢机制被称为沃伯格(Warburg)效应。后期经过不断的研究发现,糖酵解和线粒体脂肪酸氧化存在相互竞争作用,这被称之为兰德尔效应 [2] ,此效应也存在于肿瘤细胞中。 2020年10月,Nature子刊 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志 (IF:13.493)在线发表了题为“Dietary fats suppress the peritoneal seeding of colorectal cancer cells through the TLR4/Cxcl10 axis in adipose tissue macrophages”(膳食脂肪通过脂肪组织巨噬细胞中的TLR4/Cxcl10通路抑制结直肠癌细胞的腹膜播散)的一项研究 [3] 。这项研究证实了高脂饮食(HFD)对肿瘤转移的抑制作用,并揭示了其可能的内在机制。


一、HFD抑制肿瘤转移,提高存活率


该研究通过腹膜内注射结直肠癌(CRC)细胞系MC-38或CT-26建立腹膜转移小鼠模型。实验组与对照组分别使用脂肪含量10%的低脂食物与脂肪含量60%的HFD喂养小鼠。肿瘤接种后第14天和第21天,HFD的摄入明显抑制了附睾脂肪(eFats)、肠系膜、大网膜和肾周脂肪的肿瘤形成。此外,在不改变食物摄入量的情况下,应用HFD明显增加了小鼠的体重,且HFD的治疗显著改善了腹膜转移小鼠的存活率。


肿瘤接种后第14天和第21天,与对照组相比,HFD组明显抑制了eFats的肿瘤形成。在不改变食物摄入量的情况下,应用HFD明显增加了小鼠的体重,且HFD的治疗显著改善了腹膜转移小鼠的存活率。






在静脉转移模型中,摄入HFD可抑制MC-38细胞的肺转移。然而,在皮下接种肿瘤模型中,HFD的应用不影响MC-38细胞的生长,并且发现使用HFD进行早期7天治疗能够改善腹膜转移小鼠的存活率。


二、 HFD抗癌机制:增强巨噬细胞抗肿瘤作用


1

促进M2型巨噬细胞向M1型转化


脂肪组织被多种免疫细胞浸润,其中巨噬细胞在调节局部和全身炎症以及免疫状态中起着核心作用。肿瘤微环境中,M1巨噬细胞通过吞噬作用或介导Th1反应有效杀死肿瘤细胞,而M2巨噬细胞通过诱导免疫抑制和Th2反应来促进肿瘤发展,因此,从M2表型转化为M1表型对癌症的有效治疗至关重要。目前已有研究表明,摄入含有高水平饱和脂肪酸的高脂饮食(HFD)可以将脂肪组织巨噬细胞(ATM)从M2类表型(CD11 c - CD206 + )转化为M1类表型(CD11c + CD206 - )。



2

增强M1型巨噬细胞作用


HFD调节CRC肿瘤微环境,刺激M1巨噬细胞的活化和吞噬作用,进一步促进内脏脂肪中CD4 + 和CD8 + T细胞的募集和激活,从而防止结直肠癌的播散。


HFD促进T细胞从血液迁移到内脏脂肪。 该研究发现在缺乏淋巴细胞的裸鼠中,与对照组相比,HFD对CRC细胞的腹膜播散失去了抑制作用。这表明,此抑制作用依赖于淋巴细胞。此外,还发现HFD明显增加了肿瘤播散的eFats中总T细胞、 CD4 + CD8 + T细胞的比例,而血液中T细胞比例下降。


HFD明显增加了肿瘤播散的eFats中总T细胞、CD4 + 和CD8 + T细胞的比例[


HFD诱导巨噬细胞来源趋化因子CXCL10表达促进T细胞转移。 研究通过RNA测序分析筛选了一系列与HFD相关的趋化因子,发现与T细胞浸润和功能有关的是趋化因子CXCL10、CXCL16、CCL8、和CCL2,而 HFD对CXCL10的诱导最为明显。


通过RNA测序分析筛选了一系列与HFD相关的趋化因子,在与T细胞浸润和功能有关的趋化因子中,HFD对CXCL10的诱导最为明显。

热图显示了CD组与HFD组eFat中差异表达的趋化因子。







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