《细胞》子刊：发现抗压益生菌！科学家首次发现肠菌失衡会影响大脑昼夜节律调控中心，并通过HPA轴引起社交行为障碍丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

这年头，谁能没点压力。

上班已经是一大压力来源，时常熬夜、不好的饮食习惯等等看似能够一时解压的操作，其实又在通过破坏昼夜节律的方式“增压”。

在这个负反馈循环里，肠菌出现了。（想肠菌不出现真的很难啊

近期，科克大学研究团队在《细胞·代谢》杂志上发表了论文，研究者们发现，肠道菌群耗竭会影响中介压力和昼夜循环的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，干扰糖皮质激素的昼夜节律，导致社交行为障碍和焦虑样行为。其中，常见益生菌罗伊氏乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）是关键的调节节律的肠菌之一。

在实验中，研究者首次发现，肠菌变化竟然能够直接影响大脑中节律中枢视交叉上核（SCN）的节律相关基因表达。

论文题图

昼夜节律和压力是紧密交织在一起的，或许有读者知道，最著名的压力激素皮质醇就具有明显的昼夜节律特征，在我们每天早上醒来的时候水平是最高的。

主管昼夜节律和压力的就是HPA轴，它产生的糖皮质激素是整个系统调节的核心，皮质醇也是糖皮质激素的一种。

巧的是，肠道微生物的组成和代谢也存在显著的昼夜节律特征，而且有研究显示，应激诱导的糖皮质激素释放受肠菌调节。

研究者通过宏基因组测序对小鼠体内肠菌组成的昼夜节律进行了分析，发现了显著的节律特征，其中表现尤为明显的是乳杆菌属，变化幅度排名前十的菌株中有7种属于乳杆菌，包括常见的益生菌罗伊氏乳杆菌和詹氏乳杆菌。

小鼠的皮质酮水平也存在着相应的节律变化。有趣的是，在无菌小鼠（GF）和接受抗生素治疗的小鼠（ABX）中，皮质酮的节律被打乱了。前者的皮质酮峰值延迟，后者则是有所提前（ZT11）、且峰值大幅度增加了。

肠菌耗竭显著改变了皮质酮节律

研究者对相关脑区进行了RNA测序，有了令人惊讶的发现。

在大脑的节律调节中枢视交叉上核（SCN）中，研究者首次发现，ABX小鼠的肠菌耗竭竟然直接导致了SCN节律基因表达的变化，包括Bmal1和Cry2；类似的，GF小鼠中Bmal1和Clock的表达也受到了影响。

在杏仁核和海马两个脑区中，研究者也观察到了多个节律基因表达的改变。尤其值得关注的变化是海马中的Gsk3a，这个基因介导海马体中压力诱导的神经炎症，与抑郁样行为的易感性有关；还有杏仁核中的Hmgb1，这个基因参与应激反应和压力引发的抑郁症。

进一步分析发现，ABX小鼠的HPA轴中，下丘脑、垂体、肾上腺三个部位的基因节律竟然都遭到了破坏，使得HPA轴在ZT11表现出了过度激活，带来皮质酮水平的激增。

皮质酮水平与血脑屏障通透性有关。研究者发现，ABX小鼠在ZT11时的下丘脑连接蛋白Ocln和Tjp1表达受损，屏障通透性增加，意味着屏障受损。

ABX小鼠下丘脑屏障受损

激素水平的变化也直接影响了小鼠的行为。研究者发现，ABX小鼠在急性束缚应激后表现出的社交障碍更加明显，焦虑样行为增强。通过药物阻断皮质酮释放则能显著改善这一点。

此外，研究者还尝试了粪菌移植（FMT），确定了罗伊氏乳杆菌是调节小鼠皮质酮水平的主要肠菌。此前有研究发现，罗伊氏乳杆菌能够通过迷走神经直接影响下丘脑室旁核，调节社会行为。

这篇论文的突破性发现为益生菌干预心理问题提供了理论支持，或许这些小小微生物真能出现一个解压大师。

参考资料：

[1] Tofani et al., Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system, Cell Metabolism (2024), https:// doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.003

本文作者 | 代丝雨