【GeneThinkTank】结直肠癌分子分型的研究进展

往期回顾

上一期和大家分享了晚期结直肠癌靶向治疗的大型III期临床实验CALGB 80405一次又一次抽丝剥茧的回顾性数据分析，体验了肿瘤精准医疗发展历程中探索的艰辛和收获的喜悦。

上世纪90年代始，基于基因测序技术的飞速发展，肿瘤研究由“病理时代”跨入“基因组学时代”，人们对于肿瘤的认知不再仅仅是影像和病理可见的组织团块和细胞形态，更为微观而神秘的遗传信息逐渐浮现，肿瘤发生发展的原因也渐渐明晰——

这一期，我们就来揭秘隐藏在“左右半结肠”表型下的基因原因，顺藤摸瓜引出 结直肠癌的分子分型 。

除了CALGB 80405，同时期另两项关于晚期转移性结直肠癌一线靶向治疗的全球性多中心III期临床实验CRYSTAL 和FIRE-3的回顾性数据分析，也发现左右半位置的预后及预测作用 ^[1] 。

图1.CRYSTAL研究左右半结肠OS分析

图2.FIRE-3研究左右半结肠OS分析

CRYSTAL研究的数据分析表明（图1），肿瘤位于左半结肠的晚期患者西妥昔单抗联合化疗中位OS可达 28.7 个月 ，显著高于右半结肠癌患者的 18.5个月 ；同样的FOLFIRI化疗方案，二者差异也超过 6个月 。而在FIRE-3研究中（图2），左半结肠肿瘤患者靶向治疗生存获益要长于右半结肠患者整20个月（ 38.3个月VS 18.3个月 ）！

研究学家当然不会轻易放过对这种逆天表象下更深层次原因的探究。从解剖结构看（图3），右半结肠包括盲肠、升结肠、结肠肝曲和横结肠，位于腹部的靠右侧及中央，又称为近端结肠，是遗传性大肠癌综合征Lynch综合征的多见发病部位。而左半结肠以脾曲始，向下包含降结肠、乙状结肠，位于身体的左侧，又称为远端结肠。 两者在分化起源、血供、神经支配、淋巴引流等各方面均不同 。

图3. 左右半结肠划分结构示意图

通过对逾3000例结直肠癌患者的基因测序和病理数据分析发现 ^[2] ， 不同位置的肿瘤其基因背景差异显著，与其临床特征密切对应 （图4）：

图4. 左右半结肠分子背景及临床特征

那么是否结直肠癌的分子分型就如左右半表型一样，简单的区分为对应的两种亚型？

NO!

肿瘤不仅是一种基因病，更是一种由多基因导致的复杂疾病，这就决定了肿瘤分子分型的极高难度 。在NGS快速发展的今天，结直肠癌患者的基因测序数据逐渐累积，全球多个结直肠癌研究团队都曾尝试对结直肠癌进行基于基因层面的分子分型，其成果百花齐放。但由于样本差异、数据兼容等诸多限制，各种分子分型间很难匹配和融合。为了能形成一套一致的“放之四海而皆准”的结直肠癌分子分型标准，2014年国际肠癌分型联盟成立，并于2015年发布了结直肠癌分子分型的初步模型（图5） ^[3,4] 。

图5.结直肠癌全球统一分子分型（CMS）模型

根据患者基因背景，可将结直肠癌大致分为4个分子亚型CMS1-4：