前几天，OpenAI创始人
山姆·奥特曼
（Sam Altman）在X上宣布：自己和同性伴侣迎来了第一个孩子。
山姆·奥特曼（左）和伴侣奥利弗·穆赫林（Oliver Mulherin）去年举行了婚礼｜X：@heyBarsee
关于这个孩子，奥特曼公布的信息不多，只说是个早产儿，还在新生儿重症监护室里，目前恢复得不错。
但外界却有传闻称，这是一个使用“双雄繁殖”技术产生的孩子
——也就是将男性干细胞分化出卵子，并与另一位男性的精子结合为受精卵；这个孩子还被称为首个“AGI（通用人工智能）宝宝”。
这种猜测，与奥特曼之前投资的初创公司Conception有关。Conception是一家生育科技公司，之前一直在
尝试将女性的血细胞转化为卵子
。Conception的设想虽然还没有成功，但人们还是将奥特曼和同性伴侣的孩子，与这一技术联系了起来。
奥特曼在社交平台晒出孩子的照片，并配文称“从未感受到这样的爱”｜X：@Sam Altman
所以，“男男生子”真的变成现实了吗？
从目前公开的资料来看，人类的男男生子可能性不大。科学家虽然已经创造出了双母本小鼠和双父本小鼠，但成功率并不高。
技术在动物上尚且不成熟
，应用于人体不仅难度更大，也更具伦理争议。而且，哪怕是双父小鼠，也不是真正的“男男生子”——
需要
雌性小鼠作为代孕母亲
，怀孕和生产的过程仍然是由雌性承担的。
从上世纪80年代，人类就开始探索如何创造双母本/双父本的哺乳动物胚胎。正常情况下，哺乳动物的繁殖需要卵子和精子的结合，2个卵子或者2个精子没法直接形成一个可以正常发育的胚胎。人们后来发现，阻碍这类胚胎发育的关键在于“
印记基因
”（imprinted genes）。
印记基因带有一些表观遗传学修饰（如DNA甲基化），就像盖章认证一样，这些修饰标明了它们是来自父亲还是来自母亲。一般来说，二倍体生物拥有来自两个亲本的基因组，这两份基因组中的等位基因都能表达；但印记基因则不同，它们只能表达来自特定一方的基因，
父源基因和母源基因需要互相配合，才能保证胚胎的正常发育
。
比如，IGF2等父源基因就像油门，可以促进胚胎细胞增殖和营养吸收；而H19等母源基因就起到了刹车的作用，负责抑制胚胎过度生长。因此，当科学家试图创造双父胚胎时，使用两份均来自父亲的遗传物质，就相当于同时踩下两脚油门却没了刹车系统——胚胎要么因器官过度生长形成肿瘤样结构，要么因关键发育程序崩溃而夭折。同理，如果创造双母胚胎，则会出现发育迟缓的情况。
左边是双父小鼠，右边是正常小鼠 | 参考资料[1]
想要获得双母/双父胚胎，科学家需要对印记基因进行调整。
2004年，东京农业大学的河野友宏（Tomohiro Kono）团队
首次培育出了“双母小鼠”
。这种小鼠被命名为Kaguya，源自日本神话中的月亮女神辉夜姬（Kaguya-hime）。
双母小鼠刚出生时候的样子 | Kono et al., 2004
他们从两只雌鼠的卵母细胞中提取出遗传物质，删除了一个关键的母源印记基因H19。H19会抑制胚胎的过度生长，删除了它，就相当于拆掉了刹车片，模拟了父源基因的油门功能，让胚胎得以成功发育。
不过，通过这种方式创造的双母小鼠，存活率并不高。在371个胚胎中，只有10个胚胎存活至妊娠19.5天；最终2只成功出生，其中一只健康成长到了成年，并顺利繁殖生下了幼崽。之后，他们用同样的方法培育了更多双母小鼠，但
它们比正常小鼠发育更迟缓，体型也小得多
。
双母小鼠辉夜姬成功长大，并生了孩子 | Kono et al., 2004
2018年，中国科学院动物研究所的李伟团队创造了
“进阶版”的双母小鼠
。他们不再粗暴地删除基因，而是使用CRISPR基因编辑技术，精准地调控了3个印记基因位点。双母小鼠的存活率升高了，器官发育和代谢水平也与普通小鼠相当。
有了双母小鼠的成功，科学家开始着手创造双父小鼠。但这是一个更大的挑战——不仅需要重新调整印记基因的编辑方案，而且，来自母亲的卵子提供了细胞质环境，但精子不仅没法提供细胞质，还多了一条Y染色体，因此要
解决卵子的来源问题
。
卵子保留了细胞质，为后代提供线粒体DNA｜Wikimedia Commons
日本的林克彦（Katsuhiko Hayashi）等科学家摸索出了一个“细胞重生计划”——
把雄性的皮肤细胞变成卵子
。他们从雄性小鼠的尾巴上获得皮肤细胞，诱导为多能干细胞（iPSC），并利用药物诱导让它丢失Y染色体，形成XO型细胞；再通过X染色体的复制，获得XX型类卵母细胞前体。这样一来，他们就用可以雄性小鼠的体细胞制造出“类卵细胞”。
这个方案是不是有点眼熟？奥特曼投资的那家生育公司Conception，正是由此受到启发，计划用类似的方式，将女性的血细胞转化为卵细胞。
在将雄性小鼠的皮肤细胞转化为类卵细胞之后，林克彦团队用CRISPR编辑了7个父源印记基因，并增强母源基因的表达，最后将类卵细胞和精子结合，植入母鼠子宫发育。2023年，他们首次创造出可以存活并具有生育能力的双父小鼠。不过，在600多个移植到雌性小鼠子宫的胚胎中，只有7个变成了健康的幼鼠，
存活率只有1.1%左右
。
创造出双父小鼠的日本科学家林克彦 | Rakuten Blog
前面提到的在2018年创造出双母小鼠的李伟团队，他们当时也创造了双父小鼠，但方法不同。他们首先将精子转化为单倍体胚胎干细胞，用CRISPR技术编辑印记基因后，将其与正常精子一起注入
除去了细胞核的卵细胞
，构建出双父胚胎（虽然细胞质来源于雌性）；胚胎被植入了代孕母鼠的子宫，成功诞生了能自主存活的双父小鼠。
上个月，他们在Cell子刊《Cell Stem Cell》上发表了关于双父小鼠的最新进展：经过不断尝试，他们最终对印记基因做了20处修改，提高了小鼠胚胎的存活率。存活的小鼠可以无需人工哺乳就能存活，有部分还成功活到了成年。但是，这些双父小鼠比正常小鼠的寿命短了40%，而且雄性虽然有正常的性特征和成熟的精子，但没法成功生育。
说到双母本/双父本小鼠，很多人觉得，这要么是科学家挑战人伦的猎奇实验，要么只是为了让同性伴侣能够拥有携带自己遗传物质的孩子。
但这些研究的科学意义不止于此。它们看似颠覆了自然法则，其实揭露了生命更深层的秘密：进化给哺乳动物套上的“生殖枷锁”，原来是一串可破解的密码。
当科学家们拿着基因剪刀解谜时，其实也是在为疾病和生殖寻找更多的可能性。
2018年李伟团队创造的双母小鼠及其幼崽。科学家通过对动物单性生殖的尝试，寻找关于疾病与繁育的更多可能｜参考资料[7]
科学界认为，印记基因可能是哺乳动物进化出的一种保险机制，强制要求父母双方的基因参与。父源基因普遍促进营养摄取（如IGF2），而母源基因限制资源消耗（如H19）——只有两者平衡，胚胎才能在母体中正常发育，既能获取足够的营养，又不会因此榨干母亲的身体。
但是，这种机制并不是只有好处，
一旦印记基因发生突变，就有可能引起发育疾病和癌症
。比如，贝–维综合征（Beckwith-Wiedemann Syndrome）就是因为父源基因IGF2过度表达，导致器官过度生长，患者出现巨舌、内脏肥大等问题；天使综合征（Angelman Syndrome）则是因为母源基因UBE3A缺失，导致患者出现严重的智力障碍、共济失调，还会常常莫名其妙地发笑。不少癌症也与印记基因的异常密切相关，如结直肠癌患者中有30%有IGF2基因印记缺失，但这一比例在健康人群中只有10%。
现在，科学家通过调控印记基因，创造出双母/双父小鼠，就意味着他们可以直接观察父源或母源基因缺失或表达过多的后果，从而
探索新的基因治疗方法
。
从生殖的角度来说，这类研究也不单单是给同性生子带来可能，
不孕不育患者
也有可能通过细胞重编程和基因编辑，用体细胞来创造出功能性生殖细胞。
濒危动物
也能受益——有了双母/双父生子的技术，就有可能通过单一性别进行繁育，对于只剩下两个雌性个体的北白犀等物种来说，这可能是将它们从灭绝边缘拯救回来的希望。
只剩2个雌性个体的北白犀已经功能性灭绝 | Bernard DUPONT / Wikimedia Commons
在双父小鼠的培育过程中，科学家还发现，用双父小鼠的体细胞进行克隆时，成功率比普通细胞更高，而且克隆后代很健康。这说明，印记基因的编辑可以
提升克隆技术的效率
，这对器官再生和濒危物种繁育也是好消息。
