作者 | 沐风
编辑 | 细胞房间
Anticalin为何吸引了那么多大公司的眼球
最近Seattle Genetics和Pieris Phamarceuticals宣布签署合作协议，双方将共同开发
用于实体瘤和血液肿瘤的多靶点双特异性免疫疗法。这项合作促使Pieris的股票大涨。在此之前Pieris和阿斯利康（
AstraZeneca
）、
罗氏（
Roche
）还有
赛诺菲（
Sanofi
）
都签订过合作协议。与
Seattle Genetics
的合作是大公司对
Pieris
技术的肯定
。
Pieris的核心技术Anticalin
Pieris是一家开发针对不同靶点的anticalin的生物技术公司。Anticalin是一种可以和很多生物分子结合的蛋白，我们最熟悉的这类蛋白质之一是抗体，所以anticalin有可能成为替代抗体的一类生物大分子药物。抗体制药领域之火热，竞争之激烈，使anticalin成为了大公司追捧的对象。
Anticalin是基于脂笼蛋白Lipocalin改造而来，具有新的结合能力。Lipocalin存在于很多生物中，目前发现的有上百种之多。Pieris公司最早用一种来自于欧洲凤蝶Pieris brassicae的胆汁三烯结合蛋白Bilin binding protein来构建Anticalin蛋白质库，这也是公司名字的由来。Lipocalin是动物体内用来转运和储藏难溶和不稳定的分子，比如维生素，脂类激素和次级代谢产物。人体有12种不同的Lipocalin蛋白，比如Eetinol-binding protein（RBP）就可以转运难溶于水的维生素A，保护其在血液内不被氧化。
不同的Lipocalin之间的序列同源性很低，但是结构确惊人的相似（如图-1）。Lipocalin的大小在160-180个氨基酸之间。其由8个互相平行的beta折叠，构成一个类似于杯子的形状，位于杯子顶端的beta折叠的连接（图中红色部分）比较长，可以让分子进入到“杯子”当中，同时也可以和分子相互作用，形成稳定的结构。杯子低端的连接很短，正好把这一端封住。
图-1 四种lipocalin的结构
对Lipocalin顶端连接的氨基酸进行随机突变，就构成了Anticalin文库。再进行筛选，得到可以特异性结合不同分子的Anticalin，其筛选的过程和抗体筛选的噬菌体展示一样，只不过把抗体库换成了Anticalin库。
Anticalin的优缺点
首先Anticalin的分子量小，一般只有20KDa，这个可能是优点也可能是缺点，分子量小对组织的浸润性更好，所以可以做成干粉，吸入式给药，但是Anticalin的半衰期也短。为了延长半衰期，Anticalin需要和抗体的Fc或者白蛋白融合，或者进行PEG修饰。
其次，Anticalin是单链，而且基本上没有蛋白修饰，或者蛋白修饰对它的结合能影响很小，所以可以用细菌进行生产。Anticalin的结构非常稳定，溶解度非常好，所以在生产成本和工艺难度上，大大的优于抗体。
Anticalin可以结合一些不能产生抗体的分子。Lipocalin天然可以结合分子量小的物质，比如脂类和组胺，这些物质不能诱导抗体的产生，但是Anticalin可以和他们结合。
由于Anticalin是经过Lipocalin突变而来，其在人体内的安全性和免疫原性需要进一步的验证。
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