鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）是一种具有地域性的恶性肿瘤，在中国南部、东南亚地区高发。早期和非转移性鼻咽癌常采用放化疗等手段进行治疗。然而，对于转移性鼻咽癌患者，目前的治疗选择仍十分有限，严重影响患者的预后。为探索转移性鼻咽癌新的治疗靶点，寻找可能的靶向治疗方法，亟需研究鼻咽癌转移各步骤的分子细节。
肿瘤转移是复杂的多步骤过程，其中肿瘤细胞与肿瘤微环境各细胞组分的相互作用对肿瘤转移至关重要。肿瘤细胞可产生信号分子，教育宿主细胞以促进其侵袭和转移。在肿瘤微环境各类宿主细胞中，血管周细胞与血管结构和通透性有关，一般认为具有良好周细胞覆盖的血管会抑制肿瘤的入血管作用，减少转移。然而近期研究报道周细胞还可能具有免疫调节、细胞类型转换等新功能【1-2】。周细胞的免疫调节作用与肿瘤转移的关系尚不明确。肿瘤微环境的宿主细胞还包括炎症细胞，多项研究证实肿瘤组织中的炎症细胞，尤其是巨噬细胞，可促进肿瘤转移。鼻咽癌组织中包含大量的炎症细胞，但在鼻咽癌领域，对巨噬细胞和肿瘤转移的研究亦不充分。
成纤维细胞生长因子是分布广泛的一类重要细胞因子，其中经典成员FGF-2以旁分泌形式参与肿瘤发生发展中的多个关键事件。在多种实体瘤的微环境中，FGF-2主要靶向周细胞、成纤维细胞和血管平滑肌细胞等组分，并进而影响血管新生与重塑。但在鼻咽癌领域，其生物学功能尚未得到充分探索。
近日，瑞典卡罗林斯卡医学院研究人员Kayoko Hosaka，复旦大学杨云龙研究员以及深圳大学深圳市第二人民医院聂国辉教授合作在JCI Insight上发表了题为FGF-2 signaling in nasopharyngeal carcinoma modulates pericyte-macrophage crosstalk and metastasis 的研究成果，研究者发现鼻咽癌中基质成分相互作用的新机制，提出了潜在的抗转移治疗靶点。
研究者利用数据库分析多种肿瘤组织及其癌旁组织，进行跨平台比较，并利用鼻咽癌组织、鼻咽组织、鼻炎组织等临床样本进行比较，发现鼻咽癌中肿瘤细胞特异性高表达FGF-2，且与巨噬细胞在肿瘤组织中的浸润显著相关。作者进一步构建过表达和敲降肿瘤模型，验证了FGF-2可促进巨噬细胞的浸润和肿瘤转移。然而，FGF-2并不直接招募巨噬细胞。利用体外多种共培养模型和不同条件培养基处理证实，周细胞对FGF-2具有显著的反应，经FGF-2处理过的周细胞条件培养基可招募巨噬细胞。
作者们通过RNAseq分析发现，FGF-2处理后的周细胞中，孤儿趋化因子CXCL14表达显著升高。这一现象发生在周细胞，而在成纤维细胞中未被观察到。作者进一步研究发现周细胞通过FGF-2-FGFR1-AHR信号轴，促进CXCL14的表达。
作者们利用NG2-TK小鼠模型特异性清除周细胞，在活体水平证明肿瘤微环境中FGF-2诱导的CXCL14仅由周细胞产生，说明CXCL14的表达是周细胞特异性的。通过体外实验及体内注射CXCL14蛋白，作者们证实CXCL14具有招募巨噬细胞及促进巨噬细胞M2型极化的功能。M2型巨噬细胞具有促进肿瘤转移的能力。通过使用巨噬细胞清除剂，作者在多个FGF-2肿瘤模型中抑制了肿瘤转移，验证了FGF-2-周细胞-CXCL14-巨噬细胞这一信号轴在肿瘤转移中的作用。
该工作首次发现，肿瘤细胞表达的FGF-2通过周细胞CXCL14信号，招募巨噬细胞并诱导其M2型极化，促进肿瘤转移。作为周细胞特异性表达的趋化因子，CXCL14是周细胞发挥其免疫调节作用的重要手段。该工作提出，靶向周细胞介导的炎症是一种潜在的抗肿瘤转移治疗方法，其理念适用于包含鼻咽癌在内的高表达FGF-2的实体瘤。
瑞典卡罗林斯卡医学院研究人员Kayoko Hosaka，复旦大学杨云龙研究员，以及深圳大学深圳市第二人民医院聂国辉教授为本文共同通讯作者。该工作受到国家自然科学基金等资助。深圳市第二人民医院王雨洁博士，复旦大学基础医学院孙琪博士和同济大学附属口腔医院叶颖博士为本文共同第一作者。
本文第一作者王雨洁博士
原文链接：
https://insight.jci.org/articles/view/157874
1. Yang Y, Andersson P, Hosaka K, Zhang Y, Cao R, Iwamoto H, et al. The PDGF-BB-SOX7 axis-modulated IL-33 in pericytes and stromal cells promotes metastasis through tumour-associated macrophages. Nature Communications. 2016 May 6;7:11385
2. Hosaka K, Yang Y, Seki T, Fischer C, Dubey O, Fredlund E, et al. Pericyte-fibroblast transition promotes tumor growth and metastasis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2016 Sep 20;113(38):E5618-27
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