赵海涛教授：免疫立体治疗3.0，开启肝胆肿瘤治疗新时代

赵海涛教授： 免疫治疗1.0时代是指PD-1/PD-L1单药疗法的时代，我们也看到免疫单药的有效率并不能够令人满意，所以免疫治疗1.0时代很快就过去了。考虑到经典系统治疗方案的疾病控制率（DCR）较高，使用PD-1/PD-L1抑制剂与全身疗法联合治疗晚期肝胆恶性肿瘤的方法迅猛开展，这一时期我们称之为免疫治疗2.0时代，包括联合化疗、靶向治疗、抗血管生成药物，以及与CTLA-4等其他免疫检查点抑制剂的联合。而免疫治疗3.0时代是指在基于PD-1/PD-L1抑制剂联合的系统治疗中加入局部治疗。局部治疗[如经动脉化学栓塞（TACE）、射频消融、肝动脉持续灌注化疗 （HAIC）和放射疗法]仍然是中晚期肝胆恶性肿瘤的重要治疗方法。局部治疗可唤醒免疫系统，增强免疫识别，提高免疫治疗的效果，同时局部治疗本身又可以杀伤肿瘤细胞做到减瘤的效果，所以真正在临床实践中我们绝大多数应用的是免疫治疗3.0的模式。

赵海涛教授： CheckMate-040研究发现纳武利尤单抗在晚期肝癌中能取得15%-20%的客观缓解率（ORR），KEYNOTE-224研究也发现帕博利珠单抗在晚期肝癌中能取得17%的ORR，但这两个试验最终并没有得到阳性结果，这提示我们：首先，PD-1抑制剂在肝癌治疗中是有效的；其次，PD-1抑制剂的单药有效率仍未满足临床需求，我们需要进行更多的探索。在免疫治疗1.0时代，主要聚焦于免疫单药的探索，而目前在临床实践中，除特殊患者外（如MSI-H、PD-1阳性以及TMB高表达的患者），基本上不再应用免疫单药治疗肝胆肿瘤。

赵海涛教授： 免疫治疗2.0时代的成功将肝胆肿瘤的治疗带入了一个新时代。PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(简称“T+A”方案)已在欧美和我国获批一线治疗不可切除肝细胞癌(HCC)患者。此外，帕博利珠单抗联合仑伐替尼(简称可乐组合)在不可切除HCC患者中取得了高达46%的ORR，总生存期（OS）已达22个月。免疫治疗2.0时代就是各种系统免疫治疗的联合，取得了非常好的效果，总体来说ORR在30%-46%不等，OS接近20-23个月。因此，免疫治疗2.0时代不但给肿瘤患者带来了OS的延长，更重要的是给患者更多的机会向治愈进发，同时也为免疫治疗3.0时代打下了坚实的基础。免疫治疗2.0时代是肝胆恶性肿瘤治疗变革的开始，是走向“治愈”的。

赵海涛教授： 尽管PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗在晚期肝胆恶性肿瘤中取得了较好的ORR，部分缓解（PR）患者的比例较高，但达到完全缓解（CR）患者较少，在肝癌中只有10%左右，在胆系肿瘤中更少，不超过6%。单纯系统治疗带来的治愈率不高，但是可以给我们提供一个极佳的降期转化治疗的时间窗，利用好这个时机，我们可以把更多的病人向无瘤生存转化。

大家也知道，只有患者能够无瘤生存的时候才可能停药，如果肿瘤没有彻底清除，那么在治疗过程中一定会发生耐药，继而需要寻找新的治疗方案。既使是带瘤生存，药物的副作用也会随着治疗时间的累积而逐渐增加，有的患者无法耐受，最终可能导致疾病进展。

因此，在免疫治疗3.0时代，我们希望在以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗上，积极探索联合局部治疗或手术切除的可能性，实现给患者带来长期无瘤生存的目标，让更多患者向治愈进发。

免疫3.0时代的治疗模式在临床实践中是非常常见的。例如在我们中心，接近一半的不能手术切除的HCC患者，通过PD-1抑制剂联合TKI类药物以及介入治疗，能够转化为可手术患者，从而获得根治性手术机会，延长生存时间；对于伴有门静脉癌栓的患者，可在此基础上加入放疗。

我们团队最近通过免疫治疗3.0的模式，成功转化了9例肝癌合并肝外寡转移或者肝外多发转移的患者，创造了能够进行根治性手术切除的机会。随访10.2个月时，7例患者术后无复发，2例为局部复发，通过局部治疗后又进入到无瘤生存的状态。当然由于病例数较少，尚无法得出确切的结论，但是这个结果给我们带来了希望。因为对于有远处转移的患者，在任何时候都是不主张手术的，这些患者基本上已经完全丧失了获得治愈的机会，而我们每转化成功一个患者，就挽回了一个生命，拯救了一个家庭。

无独有偶，在胆系肿瘤中到目前为止我们已经成功转化了十几例患者，包括全身上百个转移灶的患者。通过系统免疫联合治疗，加或不加局部治疗，将晚期肿瘤降期手术，从而获得术后长期无瘤生存。当然这部分数据还待完善，但是已经明显看到联合局部治疗后，患者的转化时间缩短，对于有肝外转移的肝癌患者，平均转化时间约为3.2个月。此外，局部治疗可以更好地控制病灶发展，对于伴有微血管癌栓的患者也有很好地治疗作用。所以我们对免疫治疗3.0时代非常期待，我们希望将来能够获得更多的数据，联合更多的医疗中心，在更多业内前辈的带领下实现更多突破。