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目前，随着免疫检查点抑制剂（ICI）的发展与免疫治疗的推广，已经彻底改变了驱动基因阴性肺癌患者的治疗格局。多项研究发现，放疗能够通过调节局部及全身免疫反应，激发抗肿瘤免疫效应。基于此，放疗的免疫调节效应以及放疗与免疫治疗联合应用的协同作用，引起了业内关注。
近日，第十四届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会在上海顺利召开。大会主旨论坛，
四川大学华西医院卢铀教授
以《适应性免疫放疗转化性临床研究》为题作主旨报告，深度解析了放疗和免疫治疗的关联及适应性免疫放疗转化性临床研究探索进展与挑战。特此整理，以飨读者。
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四川大学华西医院肿瘤学研究所副所长兼临床细胞治疗研究室主任
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中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
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擅长肺癌放化综合免疫治疗、靶向治疗，以及转化性临床研究
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中国《原发性肺癌诊疗规范》、《CSCO非小细胞肺癌指南》、 《CSCO小细胞肺癌指南》、 NCCN-亚洲NSCLC诊治共识、CFDA药审中心《晚期NSCLC临床试验终点技术指导原则》、中国《放射治疗疼痛全程管理指南》编写专家
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在Nat Med, J Clin Oncol, MED, Clin Cancer Res, IROBP 等期刊发表SCI论文100多篇。
卢铀教授表示，肿瘤治疗领域，放疗和免疫治疗的关联其实早就存在，并轨了100多年。2012年6月初美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的PD-1/L1抑制剂免疫治疗相关成功经验，从此免疫治疗作为肿瘤治疗领域的冉冉新星掀起了肿瘤治疗的革命。
2020年，卢铀教授团队有关低剂量放疗（LDRT）对肿瘤微环境的调控及联合抗PD-1治疗的协同作用机制研究成果，与其他类似免疫放疗研究论文，一起发表在放射肿瘤治疗领域顶级
Int J Radiat Oncol Biol Phys
. 2020年9月特刊
，同期杂志主编AL.Zietman教授述评称迎来了一个放疗和免疫治疗的科学革命真正交汇点。
PART 2——适应性免疫放疗转化性临床研究进展及挑战
立体定向放射治疗（SBRT）作为一种高精度、高剂量的放射治疗技术，能够在较短的时间内给肿瘤区域提供极高剂量的放射线，通常用于治疗小而局限的肿瘤。
在放疗与免疫效应的密切关联中，放疗远隔效应（AE）不容忽视。
早在1977年，有研究发现，淋巴瘤患者Mantle野和
韦氏环放疗30Gy后1个月后，淋巴瘤造影显示腹、盆腔淋巴结缩小或消退，被认为发生了SBRT诱发的远隔效应（AE），即在肿瘤接受放疗时，除了直接照射的病灶被杀伤外，其他未照射的病灶也出现了缩小现象。卢铀教授介绍道，在此之后的几十年临床研究中，单纯由RT引发AE现象只见于少数个案，未见大样本临床报道。2012年《新英格兰医学杂志》发表的一篇个案报道，介绍免疫联合SBRT治疗恶性黑色素瘤患者，产生免疫远隔效应，此引起肿瘤学界强烈关注。此后2-3年间，在CT.gov（ClinicalTrials.gov）上注册了200余项SBRT放疗联合免疫治疗相关临床研究，迅速掀起研究AE热潮。
PEMBRO-RT试验：SBRT+ICI（Pembro）——晚期NSCLC
2019年，
JAMA Oncology
杂志发表了一项名为“Pembro-RT”的前瞻性研究，首先探索了SBRT基础上续贯Pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性及安全性。这项多中心II期随机对照临床研究结果显示，尽管两组12周的ORR分别为18%和36%，但差异无统计学意义；此外，两组之间的PFS及OS差异同样无统计学意义。结论为试验未达到研究预先设定的有意义临床获益终点标准。阴性结果或与样本量太小相关。随后进行了PEMBRO-RT+MDACC 2个Ⅱ期随机对照试验数据合并分析，以探索放疗是否能提高转移性NSCLC患者免疫治疗的疗效。2020年，
Lancet Respir Med
杂志发表了汇总分析，结果表明， pembrolizumab 联合RT，可显著提高对未照射病灶反应率，从而获得显着的PFS和OS获益。该组合可被视为转移性非小细胞肺癌患者的一种治疗选择。但研究结果需前瞻性III期随机研究进一步验证。
2023年，
Lancet
杂志发表了美国MD安德森癌症中心张玉蛟教授团队主持的I-SABR研究结果，旨在探索PD-1抑制剂联合SBRT治疗早期NSCLC有效性及安全性。研究结果显示，对比SBRT组，I-SABR显著改善了早期或淋巴结阴性的NSCLC肺孤立性复发灶患者4年无事件生存期，且安全性可控。研究者仍指出该研究存在样本量小、EGFR突变影响等局限性，需进一步随机数据验证。
在此，卢铀教授同样强调，尽管该研究取得阳性结果，但仍需谨慎看待。由于该研究目标人群为早期或寡转移灶NSCLC，因此，I-SABR组的获益虽不排除ICI增效SBRT远隔效应，但也可认定为SBRT对小病灶贡献了高姑息或潜在根治性疗效，而非放疗的远隔效应。此外，其疗效森林图显示3个需进一步明晰的亚组获益问题：小野剂量学问题、PD-L1表达和EGFR突变。因此，需更严谨的研究设计及Ⅲ期试验进一步验证。
con-SBRT+IO试验更新进展：3期试验失败——Keynote867
2024年8月29日，默克（Merck）宣布终止帕博利珠单抗治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床研究——Keynote867研究，该研究旨在评估K药+SBRT与安慰剂+SBRT相比在治疗不可切除的处于I或II（IIB N0，M0）期NSCLC成人患者中有效性和安全性。终止主要原因在于在预定的中期分析时，发现K药组未能证实无事件生存期（EFS）/总生存期（OS）改善。其他相关Ⅲ期研究结果虽未披露，但是结果不容乐观。
由此可见，为证实免疫放疗模式是否带来远隔效应的临床价值，亟需明确放疗远隔效应分子机制，以及SBRT所有病灶的临床可及性于现实性问题。
卢铀教授表示，RT生物学机制探索涉及一个重要问题——免疫原性死亡（ICD）。目前围绕ICD已开展多项基础研究，目前观点是细胞死亡的免疫学后果，很大程度上取决于环境因素：肿瘤微环境（TME）以及宿主全身免疫状态。临床上应用，还存在悬而未决的问题有待解决，其中包括，如何可视化坏死性凋亡细胞和损伤相关分子模式（DAMP）、如何将坏死性凋亡诱导与预存治疗相结合。其次，在明确SBRT临床可及性和现实性问题上，其物理学基础及其实现方式表明，小野剂量学指南常选择3cm直径来定义小射野，而临床如何针对大病灶进行SBRT仍有待解决。
