1.
试验药物简介
Daratumumab是一种IgG1k抗体，人源化抗CD38单克隆抗体
。
本试验适应症是
高危冒烟型多发性骨髓瘤
。
2.
试验目的
主要目的确定皮下注射
daratumumab
单药治疗对比密切随诊是否可以延长高危冒烟型多发性骨髓瘤（
SMM
）受试者的无进展生存期（
PFS
）同时
1.
评估
daratumumab
在高危
SMM
受试者中的安全性特征
2.
评估
daratumumab
皮下注射给药在高危
SMM
受试者中的药代动力学和免疫原性
3.
评估重组人透明质酸酶（
rHuPH20
）与
daratumumab
皮下联合给药在高危
SMM
受试者中的免疫原性
3.
试验设计
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： III期
设计类型： 平行分组
随机化： 随机化
盲法： 开放
试验范围： 国际多中心试验
入组人数：
总体
360
人，中国
18
人
4.
入选标准
1
至少满
18
岁或开展研究的国家的知情同意最低法定年龄，以较大年龄为准
2
根据修订案
1
修改标准：
2.1 SMM
确诊（根据
IMWG
标准）时间≤
5
年，有可测量病灶，定义为血清
M
蛋白≥
10 g/L
或尿液
M
蛋白≥
200 mg/24
小时或受累血清
FLC
≥
100 mg/L
且血清
FLC
比值异常。
3
根据修订案
1
修改标准：
3.1
克隆性骨髓浆细胞（
BMPC
）≥
10%
；且至少出现以下一种情况：
a.
血清
M
蛋白≥
30 g/L
，
b. IgA SMM
，
c.
免疫缺陷，
2
种未受累的免疫球蛋白亚型减少，
d.
血清受累：未受累
FLC
比值≥
8
且＜
100
或
e.
克隆性
BMPC
＞
50%
且＜
60%
，有可测量病灶。
4 ECOG
体能状态评分为
0
或
1
（附件
1
）。
5
筛选期间治疗前临床实验室检查值符合以下标准：
a.
中性粒细胞绝对计数≥
1.0 x 109/L (
即≥
1000/
μ
L)
；
b.
血小板计数≥
50 x 109/L
（不允许在筛选前
2
周内向受试者输注血小板以使血小板计数达到该水平）；
c.
天门冬氨酸氨基转移酶（
AST
）≤
2.5
×正常上限（
ULN
）；
d.
丙氨酸氨基转移酶（
ALT
）≤
2.5xULN
；
e.
总胆红素≤
2.0xULN
，先天性胆红素血症受试者除外，例如
Gilbert
综合征（直接胆红素需≤
2.0
×
ULN
）
6
受试者或其法定代理人必须签署知情同意书（
ICF
），表明其理解本研究的目的和所需程序且愿意参加研究。
7
根据修订案
1
修改标准：
7.1
男性或女性受试者采取的避孕措施应当与当地关于参加临床研究的受试者的避孕措施使用规定的要求一致。有生育能力的女性必须承诺不与异性发生性行为或使用其中
1
种高效避孕方法（输卵管结扎、宫内节育器、激素
[
避孕药、注射剂、激素贴片、阴道环或植入物
]
或性伴侣接受输精管结扎）。必须在给药前
4
周开始避孕。即使存在不育史（子宫切除术者除外），高效的避孕方法仍然适用。参见附件
11
了解有生育能力的女性的定义。
8
有怀孕能力的女性在随机化前
14
天内筛选时尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。治疗期间的要求参见章节
4.3
。
9
在研究期间和接受
daratumumab
末次给药后的
3
个月内，女性须同意不以辅助生殖为目的捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）。
10
愿意并能够遵循研究方案规定的禁止和限制要求。
5.
排除标准
1
需要治疗的多发性骨髓瘤，定义为下列任一条件：
a.
骨病变（通过低剂量全身计算机断层扫描
[LDCT]
、正电子发射断层扫描
-
计算机断层扫描
[PET-CT]
或
CT
确定一处或多处溶骨性病变）；
b.
高钙血症（血清钙＞
0.25 mmol/L[
＞
1 mg/dL]
高于
ULN
或血清钙＞
2.75 mmol/L[
＞
11 mg/dL]
）；
c.
肾功能不全，优先使用
MDRD
（附件
2
）测定或估计肌酐清除率＜
40 mL/min
或血清肌酐＞
177
μ
mol/L
；
d.
贫血，定义为血红蛋白＜
10 g/dL
或低于正常下限＞
2 g/dL
或同时满足以上
2
个条件；不允许输血或同时使用促红细胞生成素药物治疗；
e.
克隆
BMPC
百分比≥
60%f.
血清
FLC
比值（受累：未受累）≥
100
（受累
FLC
必须≥
100 mg/L
）；
g.
超过
1
处局灶性病变的直径≥
5 mm
（通过
MRI
确定）。
2
原发性全身
AL
（免疫球蛋白轻链）淀粉样变性。
3
接受过任一以下药物治疗：
a.
既往接受过
daratumumab
治疗或接受过其他抗
CD38
治疗药物；
b.
既往接受过
SMM
或
MM
获批或研究药物治疗（包括但不限于常规化疗、
IMiD
或
PI
）。因骨质疏松症而使用稳定标准剂量的二磷酸盐药物可以接受。
c.
在第
1
周期第
1
天前
4
周或
5
个半衰期（以较长者为准）接受过研究药物（包括研究疫苗）或介入性研究用医疗器械治疗任何适应证；
d.
在随机化时正在接受皮质类固醇持续治疗，剂量＞
10 mg
泼尼松或等效剂量
/
天；或随机化前一年内任意
4
周内接受泼尼龙累积剂量＞
280 mg
或等效剂量。
4
随机化前
3
年内接受
SMM
以外的恶性肿瘤治疗（除了皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或确定已治愈且在
3
年内复发风险极低的其他非侵袭性病变）。
5
出现以下任一情况：
a.
已知或疑似患有慢性阻塞性肺病（
COPD
）且第一秒用力呼吸容量（
FEV1
）＜
50%
的预计正常值；
b.
在过去
2
年内患有中度或重度持续哮喘（见附件
3
）或任何分类的不可控哮喘。（注意，允许目前患有可控间歇哮喘或可控轻度持续性哮喘的受试者参与研究）应考虑在筛选时实施
LDCT/PET-CT/CT
检查，确定是否需要其他的肺部检查。
6
出现以下任一情况：
a.
已知人类免疫缺陷病毒（
HIV
）呈血清反应阳性；
b.
根据修订案
1
修改标准：
6.b.1
已知乙型肝炎呈血清反应阳性（定义为乙型肝炎病毒表面抗原
[HBsAg]
检查呈阳性）。感染已经消退的受试者（即乙型肝炎核心抗体［抗
HBc
］和
/
或乙型肝炎表面抗体［抗
HBs
］阳性）必须参加筛选，要求采用实时聚合酶链反应（
PCR
）测量乙型肝炎病毒（
HBV
）
DNA
水平。排除
PCR
阳性的受试者。例外：血清学检查结果提示接种过
HBV
疫苗（抗
HBs
阳性是唯一的血清学标记物）并且已知病史包括之前接种过
HBV
疫苗的受试者，不需要采用
PCR
检测
HBV DNA
。
c.
已知丙型肝炎呈血清反应阳性（出现持续病毒学应答
[SVR]
的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少
12
周时出现病毒血症）。
7
可能干扰研究流程或结果的任何医疗状况或精神状况或疾病（例如，活动性全身疾病、未控制的糖尿病），或研究者认为参与本研究可能会引起危险的患者。
8
患有临床意义的心脏疾病，包括：
a.
第
1
周期第
1
天前
6
个月内患有心肌梗死伴左心室功能不全或无法控制的缺血性心脏病，或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不能控制的疾病
/
状况（如不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心脏协会分级第
III-IV
级）；
b.
不能控制的心律失常（按照国家癌症研究所不良事件常见术语标准
[NCI-CTCAE]4.03
版，确定为
2
级或以上）或具有临床意义的
ECG
异常；
c.
筛选期
12
导联
ECG
显示基线
QT
间期（按心率校正的
QC
间期）＞
470
；应考虑在筛选时实施
LDCT/PET-CT/CT
检查，确定是否需要其他的心脏治疗。
9
根据修订案
1
修改标准：
9.1
已知对皮质类固醇、单克隆抗体、透明质酸酶或其他人类蛋白或其辅料过敏、有超敏反应，或不耐受（参见
Daratumumab
《研究者手册》
11
）
,
或已知对哺乳动物衍生品过敏。
10
在首次研究药物给药前
4
周内接种过减毒活疫苗。
11
在接受研究治疗时或
daratumumab
末次给药后
3
个月内怀孕、哺乳或计划怀孕。
12
在接受研究治疗时或
daratumumab
末次给药后
3
个月内有生育计划。
13
在随机化前
2
