【前沿精粹 054】前列腺癌的PARP抑制剂单独使用或联合使用

引言

引言

• DDR通路在维持细胞基因组稳定性中扮演着关键角色，尤其是在细胞遭受DNA损伤剂影响时。DDR蛋白通过调控转录和信号传导、细胞周期检查点以及多种细胞过程来识别并修复DNA损伤。

• 在前列腺癌中，DDR通路的异常活化或抑制与疾病的发生发展密切相关。特别是在晚期前列腺癌中，DDR通路的改变可能导致肿瘤细胞对治疗产生抵抗。

• DDR通路的失调可能导致前列腺癌的恶性进展。了解DDR通路在前列腺癌中的具体作用机制对于开发新的治疗策略至关重要。

• 前列腺癌的治疗策略中，针对DDR通路的靶向治疗已成为研究的热点。通过调节DDR通路的活性，可以增强肿瘤细胞对DNA损伤的敏感性，从而提高治疗效果。

• 针对DDR通路的抑制剂，如PARP抑制剂，已成为治疗前列腺癌的新型药物。这些药物通过增强肿瘤细胞的DNA损伤，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

• 在临床实践中，对前列腺癌患者进行DDR通路相关基因的检测，可以帮助医生更好地了解疾病的分子特征，为患者提供个性化的治疗方案。

图1. PARP抑制剂介导的合成致死性。

PARP抑制剂，即聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂。

• 在前列腺癌的治疗和研究中，DDR基因的致病性基因组异常占有重要地位。这些异常在局部前列腺肿瘤中的发生率约为10%，在转移性去势抵耐药前列腺癌 (mCRPC) 患者中可高达30%。特别是在同源重组修复 (HRR) 通路中，这些基因的改变在晚期前列腺癌中尤为常见。

• 在PROfound研究中，成功分析的样本中有28%至少存在一个HRR相关的基因改变，其中BRCA2基因的变异最为常见。

• 这些基因改变的识别对于前列腺癌的个性化治疗至关重要。它们不仅可以帮助医生预测患者对特定治疗的反应，还可以指导开发新的治疗方法。例如，BRCA1/2基因的改变与对PARP抑制剂的敏感性增加有关，这为这部分患者提供了新的治疗选择。

• 除了BRCA1/2，其他如CDK12、ATM、CHEK2等基因的改变也在某些前列腺癌患者中被检测到，并可能影响治疗决策。

• 在实际临床应用中，对这些基因异常的检测通常通过下一代测序 (NGS) 等分子诊断技术进行。这些检测有助于识别那些可能从特定靶向治疗中获益的患者群体。通过这些检测，医生能够更好地理解肿瘤的分子特征，并为患者提供更加个性化的治疗方案。

PARP抑制剂作为单药治疗在mCRPC中显示出了显著的疗效，特别是在携带DNA修复基因缺陷的患者群体中。这些抑制剂通过靶向聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，干预肿瘤细胞的DNA损伤修复机制，导致肿瘤细胞死亡。

• TOPARP-A试验 ：这是一个关键的II期试验，旨在识别对PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)有反应的生物标志物。研究纳入了50名未经过分子筛选的mCRPC患者，这些患者对标准治疗已无反应。主要终点是复合响应率(CRR)，包括客观响应率(ORR)、前列腺特异性抗原(PSA)水平至少下降50%(PSA50)，以及/或循环肿瘤细胞计数的转换。研究发现，32%的可评估患者达到了预设的反应定义，几乎所有的反应者都是生物标志物阳性，包括携带体细胞或生殖系BRCA2改变的七名患者。

• TOPARP-B试验： 基于TOPARP-A的结果，TOPARP-B试验专门针对携带DDR缺陷的患者，这些缺陷先前与PARP抑制剂的敏感性相关。研究将98名mCRPC患者随机分配到两种不同剂量的奥拉帕尼(每天两次400毫克和300毫克)。400毫克组的总体CRR为54.3%，而300毫克组为39.1%。在BRCA1/2亚组中，观察到最佳反应，CRR为83.3%，ORR为52.4%，中位无进展生存期 (PFS) 为8.3个月。

• TRITON2、TALAPRO-1和GALAHAD试验： 这些II期试验测试了其他PARP抑制剂在经过大量预处理的mCRPC患者中的抗肿瘤活性，这些患者携带HRR致病性基因组异常。在BRCA1/2人群中，观察到显著的益处，而对其他基因组异常的益处则不那么一致。

• PROfound试验： 这是第一个随机化的III期生物标志物驱动试验，评估了PARP抑制剂奥拉帕尼与第二种雄激素受体信号抑制剂 (ARSi) 相比在mCRPC患者中的疗效，这些患者携带DDR-HRR途径中的有害基因组改变，并在去势敏感或抵抗环境下疾病进展。奥拉帕尼在Cohort A (BRCA1、BRCA2或ATM改变) 和整体人群中改善了rPFS。奥拉帕尼还在Cohort A中改善了OS，但在Cohort B中没有。基于这些结果，FDA批准了奥拉帕尼用于在PROfound研究中测试的HRR基因改变的患者，而EMA将批准限制在BRCA1和BRCA2基因组异常的患者。

• TRITON3试验： 评估了鲁卡帕尼 (rucaparib) 单药治疗在携带BRCA1、BRCA2或ATM致病性基因组异常的mCRPC患者中的疗效，这些患者在ARSi治疗后疾病进展。与医生选择的治疗 (多西他赛或第二种ARSi) 相比，鲁卡帕尼显著延长了意向治疗人群的中位rPFS。与PROfound研究类似，rPFS的差异主要由BRCA人群驱动，在ATM突变患者中益处不明显。基于这些结果，FDA批准了鲁卡帕尼用于治疗BRCA突变的mCRPC患者，在ARSi治疗后疾病进展。

在mCRPC的治疗中，PARP抑制剂与ARSi的联合应用是一个新兴的治疗策略。这种联合疗法的理论基础在于AR可以转录激活DDR基因的表达，而PARP1则可以促进AR的转录功能，这提示了同时抑制AR和PARP可能产生增强的抗肿瘤效果。

• PROpel试验： 这项III期试验纳入了796名mCRPC患者，随机接受奥拉帕尼联合阿比特龙或安慰剂联合阿比特龙。尽管在整体人群中观察到奥拉帕尼联合阿比特龙治疗组在rPFS上的获益，但这种获益主要由BRCA突变患者驱动。基于这些结果，奥拉帕尼联合阿比特龙被EMA批准作为mCRPC患者的一线治疗，而FDA将批准限制在BRCA1和BRCA2 mCRPC患者。

• TALAPRO-2试验： 这项试验评估了恩杂鲁胺联合他拉唑帕尼作为mCRPC的一线治疗的疗效。实验组在整体人群中的中位rPFS显著更长，HRR突变人群的获益更高。探索性分析在没有HRR异常的患者中也显示出实验组在rPFS上的获益。在TALAPRO-2中，BRCA患者同样获得了最大的临床获益。实验组中报告的最常见副作用是贫血(65%)，其次是中性粒细胞减少症(36%)。

• MAGNITUDE试验： 这项试验测试了将尼拉帕尼联合阿比特龙作为mCRPC的一线治疗的疗效。生物标志物阳性患者被纳入Cohort 1，而Cohort 2包括生物标志物阴性患者。尼拉帕尼联合阿比特龙在HRR变异患者中增加了rPFS，特别是在BRCA1/2亚组中。预先设定的多变量分析显示，BRCA1/2患者从联合治疗中获得了显著的OS获益。

尽管免疫检查点抑制剂(ICI)在多种实体瘤中表现出显著的疗效，但在未经选择的转移性去势抵耐药前列腺癌(mCRPC)患者中，它们的疗效有限。然而，与PARP抑制剂的联合应用提供了一种新的治疗策略，其理论基础在于DDR缺陷，特别是HRR缺陷，可能导致新抗原的产生和T细胞激活。

• Keynote-010试验： 这是一项III期临床试验，研究了帕博利珠单抗 (pembrolizumab)联合奥拉帕尼与ARSi (阿比特龙或恩杂鲁胺) 相比，在未经选择的mCRPC患者中的疗效。不幸的是，帕博利珠单抗联合奥拉帕尼并没有显著改善rPFS或OS，该研究因无效而提前终止。

• 分子选择的重要性： 先前的II期试验结果表明，与所有接受治疗的患者相比，携带DDR有害驱动变异的患者在接受PARP抑制剂联合ICI治疗时，ORR和/或PSA反应更佳。这强调了分子选择在提高这类联合治疗疗效中的重要性。

• 未来方向： 尽管目前的临床试验结果并不支持在未经选择的mCRPC患者中使用PARP抑制剂联合ICI，但未来的研究需要进一步探索分子选择，以更好地识别可能从这种联合治疗中获益的患者群体。

PARP抑制剂与放射性配体药物的联合使用是基于AR轴可以通过辐射诱导的DNA双链断裂损伤激活，从而导致DDR基因上调的生物学原理。这种联合策略利用了PARP抑制剂、雄激素剥夺治疗 (ADT) 和基于辐射的治疗策略之间的潜在协同作用。

• LuPARP试验： 这是一项I期试验，目前正在测试奥拉帕尼与Lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617在mCRPC患者中的安全性。177Lu-PSMA-617是一种高肿瘤特异性的放射性配体，它与细胞外表面蛋白PSMA结合，并释放高剂量的β辐射。

• Radium-223二氯化物： 这是一种靶向α粒子发射体，它结合在骨骼中高周转的区域，如骨转移。通过释放高能α粒子，这种分子引起双链DNA断裂和细胞死亡。NiraRad和COMRADE早期临床试验已经测试了尼拉帕尼和奥拉帕尼与镭-223的安全性，得出结论没有令人担忧的毒性，并且这些联合治疗可以进一步研究。

• PARP抑制剂与其他药物的联合： 目前正在进行的几项临床试验正在测试将其他靶向治疗添加到PARP抑制剂中的疗效。例如，NCT03840200 I期和NCT02893917 II期临床试验评估了鲁卡帕尼和AKT抑制剂ipatasertib的联合使用，以及奥拉帕尼和泛血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂cediranib的联合使用。这些试验的结果可能为PARP抑制剂与其他靶向药物联合使用的潜在协同效应提供更多信息。

NCT03840200 I期和NCT02893917 II期临床试验评估了鲁卡帕尼与AKT抑制剂ipatasertib的联合使用，以及奥拉帕尼与泛血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂cediranib的联合使用。初步结果显示，鲁卡帕尼与ipatasertib的联合使用是安全的，但未显示出附加的抗肿瘤活性。

• 功能HRR的恢复：这是最常见的耐药机制之一。癌细胞可以通过次级恢复突变从HRR缺陷转变为功能性状态，恢复HRR基因的表达，从而阻止PARP抑制剂诱导的合成致死效应。这种恢复机制已在多种PARP抑制剂治疗的肿瘤中被观察到，包括前列腺癌。

• PARP捕获的预防：PARP抑制剂的作用机制之一是通过捕获PARP在DNA损伤位点，从而阻止其他DNA修复蛋白的作用。若PARP发生突变，导致其与DNA的结合能力降低，或者与其他单链断裂修复因子的相互作用受到干扰，可能会导致PARP捕获的减少，从而降低PARP抑制剂的疗效。

• 复制叉的稳定化：在PARP抑制剂诱导的合成致死过程中，复制叉的稳定性至关重要。若肿瘤细胞能够通过调节核酸酶的招募来稳定受损的复制叉，就会降低PARP抑制剂的抗肿瘤效果。