肿瘤内部的代谢之争

生信人 · 公众号 · 生物 · 2022-03-14 18:14

正文

越来越多的证据表明，癌症代谢不仅在维持肿瘤发生和存活的癌症信号传导中起着至关重要的作用，而且通过代谢物的释放和影响免疫分子（如乳酸、PGE2、精氨酸等）的表达，在调节抗肿瘤免疫反应方面具有更广泛的意义。实际上，肿瘤和免疫细胞之间的这种能量相互作用导致了肿瘤生态系统中的代谢竞争，限制了营养的可利用性并导致微环境酸中毒，从而阻碍了免疫细胞的功能。更有趣的是，代谢重编程在各类免疫细胞维持自身和身体稳态的过程中也是不可或缺的。目前，越来越多的研究指出，免疫细胞在增殖、分化和执行效应功能的过程中会发生代谢重编程，这对免疫反应至关重要。

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新陈代谢涉及将营养物质转化为称为代谢物的小分子的生化反应网络。众所周知，在有氧条件下，正常细胞首先通过细胞质中的糖酵解获得能量，然后是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。当氧气稀缺时，细胞依赖于糖酵解，而不是耗氧的线粒体代谢来提供能量。然而，肿瘤的代谢模式与正常细胞不同。正如“Warburg效应”，癌细胞即使在有氧气存在的情况下也喜欢在细胞质中进行糖酵解，或许是由于肿瘤细胞的无限增殖需要更快的能量供应，而糖酵解的ATP产生速率比氧化磷酸化的速率要快得多，尽管糖酵解每个葡萄糖分子的ATP产量要低得多；更重要的是，癌细胞能够通过竞争和消耗必需营养或以其他方式降低肿瘤浸润免疫细胞的代谢适应性来抑制抗肿瘤免疫反应（这是个‘啥人’呐！）。事实上，免疫细胞能够感知微环境中的各种信号，并相应地开启特定的免疫功能。越来越多的证据表明，免疫反应与组织代谢的显着改变有关，包括营养物质的消耗、耗氧量的增加以及活性氮和氧中间体的产生。同样，肿瘤微环境中的许多代谢物反过来也影响免疫细胞分化和效应功能。但最近的研究表明，免疫细胞与微环境中的癌细胞和其他增殖细胞竞争营养物质。这提示代谢干预有望提高免疫治疗的有效性。

肿瘤细胞的代谢

能量代谢重编程，通过调整能量代谢来促进细胞的快速生长和增殖，一直被认为是癌症的一个新兴标志。由于肿瘤属于异质性疾病，它在细胞和结构上的异质性导致它具有异质性的代谢模式。事实上，肿瘤细胞主要利用糖酵解途径为自身生长快速提供ATP，同时也通过磷酸戊糖途径（PPP）和丝氨酸代谢途径为细胞复制提供生物大分。有趣的是，肿瘤细胞会根据外部营养物质的浓度和不同的应激条件，选择不同的代谢方法产生ATP和生物大分子供自身使用。其代谢模式是复杂多变的，它会根据不同的环境选择自身生存的最佳代谢模式（例如图1）。

图1致癌因子调节癌细胞的代谢

免疫细胞代谢

在静息状态和激活状态下的免疫细胞之间的能量利用有显著差异。在许多具有不同功能的免疫细胞中，T细胞在清除病原体和杀死癌症方面发挥着重要作用。T细胞根据不同的激活状态表现出完全不同的代谢模式。例如，幼稚T细胞的代谢基本上是静态的，ATP主要由OXPHOS产生。效应T细胞（Teff）一旦被外部刺激激活，则表现为一种代谢激活状态，增加营养物质的吸收、糖酵解速率以及蛋白质、脂质和核苷酸的合成积累。与此同时，线粒体耗氧量减少，最终T细胞获得生长和增殖的能力，并产生子代细胞，发挥效应杀伤功能。此外，活化的中性粒细胞、M1巨噬细胞、iNOS表达的树突状细胞（DCs）主要依赖糖酵解提供能量。糖酵解在树突状细胞的活化过程中起着重要作用；然而，DC在静息状态下主要利用氧化磷酸化来进行能量代谢。同时，DC的激活也改变了脂质代谢，影响了其功能。此外，有氧糖酵解和磷酸戊糖途径是嗜中性粒细胞的主要代谢途径。糖酵解调节中性粒细胞的许多重要功能，如呼吸爆发和趋化性。在LPS刺激或抗原刺激引起的B淋巴细胞激活后，糖酵解和线粒体代谢增强，但以糖酵解为主。不同的是，调节性T细胞（Treg细胞）、M2巨噬细胞主要依靠脂肪酸氧化（FAO）产生的OXPHOS来提供能量。不同的代谢模式也会影响不同免疫细胞亚群的分化。因此，探索免疫细胞的代谢重编程机制以及代谢对免疫细胞功能的影响，不仅有助于了解免疫反应的本质还有其调控机制。

肿瘤细胞和免疫细胞之间对营养物质的竞争

代谢转变不是癌细胞所特有的，但也是其他快速增殖的细胞的特征，如活化的T细胞、Treg细胞、中性粒细胞等。肿瘤微环境（TME）伴随着不同程度和不同类型的免疫细胞浸润。像癌细胞一样，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）需要TME中的营养物质来增殖和分化。研究表明，肿瘤通过竞争性摄取葡萄糖来抑制肿瘤浸润性T细胞的功能。癌细胞的糖酵解活性可能会限制TIL T细胞的葡萄糖消耗，从而诱导T细胞耗竭和免疫逃逸。事实上，肿瘤在微环境中大量摄取的葡萄糖势必会通过影响T细胞的代谢模式来抑制T细胞的功能。除了葡萄糖，肿瘤细胞和免疫细胞对氨基酸、谷氨酰胺、脂肪酸和其他代谢物或生长因子的竞争性摄取，以及在细胞表面上相应的转运体的表达仍然是影响免疫细胞功能的重要因素（图2）。此外，高水平的乳酸和低pH、缺氧和高水平的ROS在TME中同样普遍存在，最终导致癌症进展和免疫逃逸。因此，针对肿瘤中的这些代谢途径可能是克服肿瘤与免疫系统之间代谢竞争的有害影响并增强肿瘤免疫原性的有前景的策略。

图2肿瘤细胞与肿瘤内免疫细胞之间的营养竞争

基于代谢的药物开发

目前，已有一些已充分表征和报道靶向癌症代谢的小分子抑制剂，具有靶向与脱靶效应，并且可以作为临床应用理论基础。例如，抑制葡萄糖摄取是一个治疗的机会，并且已经在一些研究中取得了进展（图3）。STF-31是一种葡萄糖转运体1（GLUT1）的小分子抑制剂，具有葡萄糖转运体抑制剂的特征，并在体内对肾细胞癌肿瘤异种移植物表现出疗效；然而，这种化合物具有脱靶效应。另一种GLUT抑制剂Glutor是通过筛选2-脱氧葡萄糖摄取抑制剂而确定的。Glutor靶向GLUT1、GLUT2和GLUT3来抑制糖酵解通量，而这些葡萄糖转运体的过表达导致了更高的IC50。BAY-876，是通过结直肠腺癌中GLUT1+DLD1细胞与GLUT1−DLD1细胞中ATP产生减少的化合物筛选得出的。构效关系研究用于开发BAY-876，它对GLUT1具有纳摩尔值的IC50，但对GLUT2、GLUT3和GLUT4的活性却要低100倍。虽然在这些研究中没有提供对Glutor或BAY-876的体内研究的证据，但有报道称，相关的化合物BAY-897可损害三阴性乳腺癌患者来源的异种移植物模型中的肿瘤生长。这些化合物是否具有所需的药代动力学特性以进入临床仍有待确定。

由于癌症代谢在过去20年里是一个新兴的领域，有许多代谢抑制剂在文献中被提及或研究，但缺乏特异性或适当的药代动力学或药效学标记物的证据。因此，酶或转运体的特异性抑制剂的研发伴随充分的药物化学、结构生物学和适当的药代动力学和药效学研究对于临床发展是至关重要的。

图3葡萄糖代谢抑制剂

小结

靶向癌症和/或免疫细胞代谢可以与抗肿瘤免疫发挥协同作用。了解和利用肿瘤细胞和免疫细胞中的代谢串扰，有可能提高免疫治疗通常所达到的低应答率。虽然各种代谢药物和免疫疗法的组合已经应用于临床试验，努力更好地了解肿瘤免疫逃避的代谢机制和免疫细胞的代谢需求，对于充分开发联合治疗的潜力至关重要。值得注意的是，不仅肿瘤细胞的代谢编程也会影响免疫细胞的抗原呈递和识别，而且免疫细胞的代谢编程也会影响其功能，从而导致肿瘤免疫力的改变。因此，代谢干预不仅可以改善免疫细胞对高度免疫遗传性癌症的反应，而且还可以增加癌细胞的免疫原性，从而拓宽可受益于免疫治疗癌症的范围。

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