封面研究：难怪免疫治疗对有些患者无效！原来PD-1抗体都被巨噬细胞吃了 | 奇点猛科技

真是万万没想到！巨噬细胞竟然把抗癌药吃了，难怪有那么多患者对PD-1/L1抗体不响应。 如果不是哈佛大学医学院附属麻省总医院的Mikael J. Pittet教授团队亲眼看到，任谁也不会想到， 作为人体安全卫士的巨噬细胞，竟然会把好不容易结合到T细胞上的抗癌药物PD-1抗体吞噬掉 。

今天，Pittet教授团队的这一重要研究成果以封面的形式刊登在《科学转化医学》上 （1）。文章的第一作者是Sean P. Arlauckas和Christopher S. Garris。

科学转化医学的封面

目前最有希望的抗癌方案就是通过免疫检查点抑制剂增强机体免疫系统对抗肿瘤。然而目前FDA批准的所有的免疫检查点抑制剂都不是对所有患者有效（2），研究人员对于免疫检查点的耐药机制还没有完全的了解。然而来自马萨诸塞州总医院Pittet教授的团队想知道，PD-1抗体进入人体之后究竟发生了什么，是什么在阻挡它起作用。

他们了解背后机制的方法很特殊，直接看。对，就是看！

这就要感谢活体显微镜技术的出现。为了在显微镜下看到药物起作用的整个过程，Pittet教授团队给PD-1抗体加了个黄色标记。然后利用活体显微镜来实时监测标记后的PD-1抗体在结肠癌小鼠模型中的动向。

老鼠活体成像前对相关细胞的标记

他们发现在结肠癌模型小鼠体内注射标记的PD-1抗体5分钟后，就在肿瘤微环境内的T细胞上发现了染色标记。这是最早在肿瘤组织中检测到被标记的细胞。研究人员观察到，最开始标记的PD-1抗体结合到肿瘤浸润T细胞周围而几分钟后在T细胞表明形成色块，之后，这些色块被发现都在肿瘤相关巨噬细胞内。

这些原本用来激活T细胞的PD-1抗体怎么都跑到巨噬细胞里面去了？被巨噬细胞吃了？

为了深入了解巨噬细胞是如何吃掉PD-1抗体的。研究人员首先提取了三种肿瘤模型中小鼠体内相关细胞发现，大部分的肿瘤相关巨噬细胞内都有PD-1抗体。随后的数据线性回归分析发现，巨噬细胞吃掉抗体与巨噬细胞的数量无关，即使巨噬细胞的数量极低，PD-1也能被吃光，而且巨噬细胞不会主动与PD-1抗体结合。

人体巨噬细胞（红色）吞噬T细胞（海蓝色）表面的PD-1抗体（黄色）

研究人员随后在体外创建了一个由骨髓分离得到的巨噬细胞，T细胞共培养体系来研究巨噬细胞是如何吃掉抗体的。首先将T细胞与标记后的PD-1抗体共培养，然后与巨噬细胞共培养，在实验中发现，标记后的PD-1抗体在数分钟之内就从T细胞上转移至巨噬细胞中。这不能仅仅归结为巨噬细胞的吞噬作用，因为研究人员加入了吞噬抑制剂后，这一转移仍旧很快发生。并且巨噬细胞不会吞噬没有与T细胞结合的标记的PD-1受体。