国自然方向—细胞交互+ ApCAFs+新辅助治疗，一区文章和青年C类项目如何开展？

今天介绍一项上海交通大学附属上海市胸科医院发表在《 Cell Reports Medicine 》上的研究： Interferon-γ-stimulated antigen-presenting cancer-associated fibroblasts hinder neoadjuvant chemoimmunotherapy efficacy in lung cancer ，即：《 干扰素 -γ 刺激的 抗原呈递型癌症相关成纤维细 胞削弱肺癌新辅助化免疫治疗效果 》。

研究主要发现： 干扰素 -γ （ IFN-γ ）通过 JAK1/2-STAT1-IFI6/27 通路刺激抗原呈递型癌症相关成纤维细胞（ apCAFs ）的扩增， apCAFs 通过 PD-L2-RGMB 轴促进 FOXP1+ 调节性 T 细胞（ Tregs ）的形成，从而削弱新辅助化免疫治疗的效果。靶向 PD-L2-RGMB 轴可显著改善免疫治疗效果，为解决耐药问题提供了新思路。 这项研究从临床问题出发，层层递进，逻辑清晰，做得太漂亮了！

在非小细胞肺癌（ NSCLC ）的治疗中，新辅助化免疫治疗（ NCIT ）作为一种新兴的治疗策略，通过在手术前激发系统性抗肿瘤免疫反应，显著改善了部分患者的预后。 然而，仍有至少 50% 的患者对 NCIT 无反应，因此影响 NCIT 疗效的原因和机制是什么？

1 NCIT 疗效相关细胞群 apCAFs 的发现

为了探索这一难题，研究团队通过单细胞测序分析了 10 名 NSCLC 患者的肿瘤样本，发现 apCAFs 在 non-MPR 样本中显著富集 。为了进一步验证这一发现，研究团队利用 数字空间分析（ DSP ）技术对 6 名患者的肿瘤样本进行了空间测序，结果也显示 apCAFs 在 non-MPR 样本中显著富集 。此外，研究团队还构建了患者来源的肿瘤片段（ PDTF ）平台，模拟体内肿瘤环境，发现抗 PD-1 治疗确实会促进 apCAFs 的扩增，且这种扩增在 non-MPR 样本中更为显著。 这表明， apCAFs 的扩增与 NCIT 耐药密切相关。

2 apCAFs 扩增的机制： IFN- γ的双刃剑效应

发现了 apCAFs 的存在后，研究团队迫切想要知道是什么导致了它们的扩增。通过深入分析单细胞数据，研究团队注意到 干扰素γ（ IFN- γ）在 apCAFs 中显著上调，而且与非 apCAFs 相比， apCAFs 中 IFN- γ受体（如 IFNGR1/2 ）的表达也更高 。这让研究团队联想到 IFN- γ可能通过其受体影响 apCAFs 的扩增。

进一步分析 IFN- γ信号通路相关基因的表达情况，研究团队发现 JAK1/2-STAT1 信号通路在 apCAFs 中被显著激活 。为了验证这一猜想， 研究团队在体外实验中发现 IFN- γ确实能够显著促进 apCAFs 的扩增，而且这种扩增依赖于 JAK1/2-STAT1 信号通路的激活。 当研究团队使用 IFN- γ中和抗体（ emapalumab ）时， apCAFs 的扩增被显著抑制。这一发现揭示了 IFN- γ在免疫治疗中的双刃剑效应： 一方面，它能够激活免疫细胞；另一方面，它却通过促进 apCAFs 的扩增，削弱了免疫治疗的效果。

3 探索 apCAFs 的作用机制： FOXP1+ Tregs 的帮凶角色

揭示了 apCAFs 扩增的机制后，研究团队进一步探究了 apCAFs 如何影响免疫治疗效果。 通过多组学分析和免疫荧光实验，研究团队发现 apCAFs 与调节性 T 细胞（ Tregs ）之间存在显著的空间共定位。特别是， FOXP1+ Tregs 在耐药样本中显著增加，并且与 apCAFs 的空间分布密切相关。 这让研究团队怀疑 FOXP1+ Tregs 可能是 apCAFs 的帮凶。

通过单细胞数据分析，研究团队发现 FOXP1+ Tregs 是 IL-1R1+ Tregs 的标志物，并且可能通过正向调节 RGMB 的表达来增强其抑制功能。进一步的体外共培养实验表明， apCAFs 能够显著促进 FOXP1+ Tregs 的扩增，而这种扩增依赖于 PD-L2-RGMB 轴的激活。 这些发现揭示了 apCAFs 通过 PD-L2-RGMB 轴促进 FOXP1+ Tregs 积累的机制，从而削弱了抗肿瘤免疫反应。

4 靶向治疗策略的转化价值

基于上述发现， 研究团队开始思考如何通过靶向治疗来克服 NCIT 耐药 。研究团队在体外和体内模型中验证了抗 PD-L2 抗体（ clone 3.2 ）和抗 RGMB 抗体的效果。通过体外实验，研究团队发现 抗 PD-L2 抗体能够显著抑制 apCAFs 中 PD-L2 的表达，并减少 FOXP1+ Tregs 的积累。在小鼠模型中，抗 PD-L2 治疗能够显著抑制肿瘤生长，并恢复 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。同样，抗 RGMB 抗体也能够显著减少 FOXP1+ Tregs 的积累，并恢复