【JCO】生病也要“哥俩好”？

家族史是前列腺癌致病的最主要危险因素之一：如果某男性一级直系亲属中有1或2人发生前列腺癌，则其患前列腺癌的风险可2-5倍于一级直系亲属中没有发生前列腺癌的男性。即使是在二级或三级亲属中如果有发生前列腺癌的人，那么这些男性的患癌风险也会高于普通人群。此外在对于双胞胎的研究中显示，双胞胎其中一个患前列腺癌，另一个患癌风险是最高的。

虽然前列腺癌遗传因素较为重要，但总体来说，前列腺癌的家族聚集性是多种基因共同作用的结果，单个基因的致病作用很小，因此最终确定的高外显性风险基因只有很少一部分。

目前对于前列腺癌的早期大规模筛查，虽然多数机构仍持反对意见，但对于具有家族遗传史的男性仍建议定期进行前列腺特异性抗原（PSA）检测。之前有关研究对兄弟间是否罹患前列腺癌的一致性，以及同父母兄弟的Gleason分数的一致性进行了探讨，但并没有对其罹患前列腺癌的风险型（低危 vs. 中高危）一致性进行研究。本研究在对瑞典国家前列腺癌临床数据库及双胞胎或多代亲属关系登记数据进行分析的基础上，拟探索兄弟间一人患中、高危前列腺癌后，另一名兄弟仍然患中高危前列腺癌的一致性。以此为家庭成员在具有已知家族成员前列腺癌患病史的情况下，能够让医护人员预先估计其可能罹患的前列腺癌的风险型，进而了解其肿瘤特征和疾病进展而进行深入研究。

本研究对4262对患有低危和中高危前列腺癌兄弟的数据进行了诊断一致性和发病风险的研究。低危和中高危的定义是根据TNM分期、Gleason评分和PSA水平来判断：若患者T1或T2，无淋巴结阳性，无转移，Gleason评分6分以下，PSA小于10ng/mL则归为低危型，否则归为中高危型。确认的5种兄弟间不同基因关系包括同卵双生、异卵双生、同父母兄弟以及同父异母或同母异父。评价指标为OR和遗传力（Heritability）。由于生物某种特征的变异可以认为是由单纯的遗传因素或环境因素或两者的交互作用共同导致，因此，遗传力的定义为基因型（genotype）变异所占表型（phenotype）变异的比例，即遗传因素所能解释变异的百分比。对遗传力的计算使用标准定量基因模型，使用该模型的前提是假设导致兄弟间共同罹患前列腺癌的一致性是由基因的加法效应所导致的，如果一致性相关是由其它非基因因素或基因效应并非以加法的效应体现，则计算得到的遗传力会被高估。具体来说，遗传力可按下式进行计算：

其中，多分格相关系数（polychoric correlation）是将所有患者按其风险类型（低危或中高危）填入列联表中计算得到；此次并非用来表示两个分类变量的相关性，而是用来估计遗传力。K表示各种不同类型的兄弟，其中同卵双生k = 1；异卵双生或同父同母k = 0.5；同母异父或同父异母k = 0.25。

对4262对确诊为前列腺癌患者的兄弟，包括3556对同父母兄弟（Full brother），57对同卵双生兄弟，34对异卵双生兄弟，38对同父异母或45对同母异父兄弟的前列腺癌风险类别（低危 vs. 中高危）进行了整理，5种亲属类型的兄弟前列腺癌风险类型的一致性在下表中指出（表1），其中兄弟中首先患病的称为index brother。

表1 兄弟间（5种类型）患前列腺癌严重程度的一致性比较

在校正了确诊年龄及年份后，经统计分析发现当同父母兄弟间其中一位确诊为中高风险型前列腺癌，则另一位也很可能是中高风险型（OR = 1.21，95% CI, 1.04 ~ 1.39）；而对于同卵双生的兄弟，两人均为中高风险型前列腺癌的OR值为3.82（95% CI, 0.99 ~ 16.72），这说明了共同的基因决定了他们共同的肿瘤特征及前列腺癌的家族聚集性（图1），当分析仅限于四年内被诊断出患癌的兄弟时，分析结果类似。