2024EHA好声音 | 多发性骨髓瘤治疗最新进展

高危NDMM在一线治疗中往往预后不佳，即使在适合移植（TE）的患者中也是如此。GC012F，一款靶向BCMAXCD19的CAR-T疗法，使用新型FasTCAR-T平台开发，可实现次日生产可能是解决这一重大未满足需求的潜在方案。研究人员启动的GC012F在TE HR NDMM患者试验（NCT04935580）的数据已在ASH 2023中报告（摘要#174841），在这项研究中有22名患者接受了治疗提供了最新的数据。

一线治疗适合移植高危NDMM患者的I期单臂研究，以表征GC012F CAR-T细胞治疗的安全性和可行性。

• 年龄在18至70岁之间，具有以下一种或多种特征的TE NDMM患者被认为符合条件：R-ISS-ll或III；del17p、t（4;14）、t（14;16）或1q21>4个拷贝；髓外疾病；IgD或lgE亚型；LDH＞正常上限；mSMART3.0中的任何高风险定义。

• 22名可评估的患者有一个或多个HR特征，包括91%的R-ISS II期或III期；55%的患者EM；32%1q21>4个拷贝，9%的lgD型。所有患者在输注前接受2个周期的诱导治疗。GC012F在标准的3天淋巴耗竭后以1x10 ⁵ /kg（n=1）、2x10 ⁵ /kg（n=4）、3x10 ⁵ /kg（n=17）三个剂量水平单次输注。

截至2024年2月27日，中位随访时间为23.2个月。

• 总有效率（ORR）为100%，严格完全缓解率（sCR）为95.5%。

• 在所有剂量水平下，所有接受治疗的患者（100%）都达到了Euroflow评估的MRD阴性（敏感性10 ^-6 ）。

• 所有可评估的患者在第1个月和第12个月均达到MRD阴性，19名患者在最后一次随访时保持MRD阴性。

• 中位缓解期（DOR）和无进展生存期（PFS）未达到，18个月时的PFS 率为95.45%。

• 只有6名患者（27%）出现低级别细胞因子释放综合征（CRS）（5例1级和1例2级）。未观察到任何>3级CRS和ICANS。

• 在所有患者中均观察到稳健的CAR T细胞扩增；中位峰值扩增（Cmax）为62131个拷贝/ug DNA，中位Tmax为10天。

与之前用GC012F治疗的RRMM队列一致，本研究的初步数据表明，GC012F在TE HR NDMM患者中产生了深度和持久的反应，具有非常有利的安全性。所有三个剂量组均实现了MRD阴性和100%ORR。GC012F初步结果证明了CAR-T治疗NDMM患者的潜力。涉及更多患者群体和更长随访期的进一步研究可能会给这种未满足的医疗需求带来希望。

CARTUDE-2是一项II期多队列研究，评估（Cilta-cel）在各种临床条件中的使用。队列D正在评估在自体干细胞移植（ASCT）一线治疗后获得不完全缓解（

报告CARTITUDE-2队列D的有效性和安全性结果。

• 根据IMWG标准，符合条件的NDMM患者，ECOG评分为0-1，在4-8个周期的初始治疗（包括诱导、高剂量化疗和ASCT+巩固）后，SD≤最佳缓解＜CR，且没有暴露于CAR-T或抗BCMA治疗的患者，在开始淋巴耗竭方法治疗（环磷酰胺300mg/m ² +氟达拉滨30mg/m ² ，持续3天）后5-7天接受单次Cilta-cel输注（目标剂量，0.75x10 ⁶ CAR+活T细胞/kg）。

• 根据方案，前5名仅使用Cilta-cel患者的安全性得到了评估，随后，12名患者在Cilta-ce后21天开始连续性来那度胺治疗，持续时间<2年。

• 主要终点是基于下一代测序或下一代流式检测在10 ^-5 时的MRD阴性的情况

• 截至2023年9月5日（中位随访22个月），17名患者接受了Cilta-cel（有来那度胺，n=12；没有来那度度胺，n=5）。中位年龄为54岁；6%有高危细胞遗传学；100%在基线时为ISS-I期

• 在15名可评估的MRD患者中，12名（80%）达到MRD阴性（10 ^-5 ）；MRD阴性的中位时间为1个月。总有效率为94%（n=16/17；>CR，94%）。

• 中位反应持续时间未达到，首次反应的中位时间为1个月。

• 18个月时的无进展生存率（研究者评估）和总生存率分别为94%，CAR+T细胞在输注后的中位12天时在血液中达到峰值，并在中位43天时保持可检测状态。

• 所有患者均有3/4级治疗出现不良事件（TEAE）。血液学TEAE包括中性粒细胞减少（94%）、淋巴细胞减少（65%）、血小板减少（47%）和白细胞减少（41%）。感染发生在12名（71%）患者中（3/4级别 29%）。

• 细胞因子释放综合征（CRS）发生在14名（82%）患者中，中位发病时间为8天。所有CRS事件均为1/2级，患者在中位3天内康复。1例发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（1级）；中位发病时间为7天，恢复时间为1天。其他神经毒性发生在6名患者中（1级，n=1；2级，n=4；3级，n=1）；中位起效时间为21天，恢复时间为70天（n=4）。没有出现运动和神经认知TEAE/帕金森综合征的病例。根据研究者的评估，1名患者在第353天发病，为3级骨髓增生异常综合征的继发性恶性肿瘤，与治疗无关。

在一线ASCT后的NDMM和

Eque-cel是一种全人源靶向BCMA特异性CAR结构，已获准在中国上市，用于治疗既往至少有3种治疗方法的复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。第20届IMS年会（摘要P-290）对这些数据进行了回顾性报告。在这里，我们报道了在FUMANBA-2研究（NCTO5181501）中，Eque-cel在不适合移植的高危新诊断多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性数据。

是评估Eque-cel的安全性、有效性和PK/PD

• FUMANBA-2是一项多中心、开放标签、1期、单臂研究，目前正在评估Eque-cel在具有高危特征的新诊断MM（NDMM）患者中的应用（定义为据mSMART 3.0标准R-ISS III期、双打击或三打击）。

• 患者将在Eque-cel输注前接受4个周期的诱导治疗（推荐方案包括硼替佐米-来那度胺-地塞米松、硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松或硼替佐米·阿霉素-地塞米松）。

• 在第三个周期的诱导治疗后，被评估为不适合自体干细胞移植（ASCT）条件的患者通过白细胞分离术收集T细胞，用于Eque-cel生产。在用氟达拉滨-环磷酰胺进行淋巴耗竭后，患者接受了剂量为1.0x10 ⁶ CAR-T细胞/Kg的Eque-cel单次输注。

• 主要疗效终点是MRD的阴性（MRD-，敏感性＜10 ^-5 ）患者的比例和无进展生存期（PFS）。次要终点包括总缓解率、缓解持续时间、安全性、药代动力学和药效学（可溶性BCMA水平和细胞动力学）
  

• 截至2024年1月25日，16名患者（68.8%为男性；中位年龄58.5岁）接受了Eque-cel治疗，中位随访13.1个月。在100%的患者中检测到高风险细胞遗传学，包括62.5%（10/16）的双打击和12.5%（2/16）的三打击。25%（4/16）的患者患有髓外疾病。37.5%（6/16）的患者患有R-ISS III期疾病，其中6.3%（1/16）患有双打击细胞遗传学异常，6.3%（1/16）患有三打击细胞遗传学异常。只有一名患者自Eque-cel输注后第92天起接受了来那度胺维持治疗，并于第96天因过敏停止治疗。

主要疗效结果：

• Eque cel输注后中位随访7.46个月，所有患者均达到MRD阴性，71.4%的患者在6个月内达到持续MRD阴性。观察到100%ORR，93.8%（15/16）>CR。中位DOR和中位PFS尚未达到。6个月PFS发生率为93.8%（95% CI：63.23-99.10），12个月PFS发生率为84.4%（95%CI：49.31-96.00）。

安全性结果：

• 68.8%（11/16）的患者出现1-2级CRS，未观察到>3级CRS，也未观察到ICANS或神经毒性。最常见的>3级治疗相关AE是中性粒细胞减少症（81.3%）、淋巴细胞减少症（68.8%）和白细胞减少症。25.0%（4/16）患者发生3级以上感染性疾病，只有1例3级呼吸道感染患者与Eque-cel有关。报告了一例因新冠肺炎感染而死亡的病例，研究人员认为该病例与Eque-cel无关。

PK/PD特征：

• Eque-cel的扩增达到79681.30拷贝/ug gDNA的中位峰值水平，中位时间为10天。输注后，Eque-cel的中位持续时间为75天。81.25%（13/16）的患者在输注后1个月内清除了可溶性BCMA。观察到炎症细胞因子的诱导，IL-6的中位峰值水平为64.28（范围9.12-3017.83）pg/mL，CRP为49.30（范围3.66-117.30）mg/L，铁蛋白为553.35（范围68.10-2349.00）ng/mL。

Eque-cel在不适合移植的高危NDMM患者中获得了深刻的反应。与RRMM相比，严重性CRS的发生率低，在高危NDMM中显示出更有利的安全性。这些结果支持了Eque-cel在不适合移植的NDMM中具有良好的临床获益风险。

zevor-cel是一种全人源靶向BCMA CAR-T细胞疗法。正在进行的LUMMICAR-1（NCT03975907）1/2期研究的II期队列（n=102）评估zevor- cel的初步结果显示，在复发和/或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的重度预治疗患者中，具有令人信服的疗效和可接受的安全性，（Wenming Chen, et al.Blood2022;140(S1):4564-4565）本次报告来自同一个II期队列的最新结果，并进行了更长的随访。

评价 zevor-cel 治疗RRMM的安全性和有效性。

既往至少接受过3种治疗，包括至少一种免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的RRMM患者纳入了该项研究。淋巴耗竭（氟达拉滨25mg/m ² 和环磷酰胺300mg/m ² 每日，连续3天）完成后1至2天，单次输注zevor-cel（目标剂量分别为150x10 ⁶ 或180x10 ⁶ CAR+活T细胞/kg，基于≤80kg或>80kg的体重）。由独立审查委员会（IRC）根据IMWG 2016年标准评估疗效。

• 在2020年12月1日至2022年3月2日期间，入组102例患者（53.9%男性患者）接受了zevor cel治疗，中位年龄为59.5岁、既往接受治疗方法的中位数为4。91例（89.2%）为双重难治性，23例（22.5%）为三重难治。总体而言，61名患者（59.8%）患有高危细胞遗传学，39名患者（38.2%）国际分期系统（ISS）分期III期，24名患者（23.5%）曾接受过造血干细胞移植，11名患者（10.8%）患有髓外疾病。26名（25.5%）患者接受了桥接治疗。

• 截至2023年10月25日，客观有效率（ORR）为92.2%（95%C1：85.13，96.55）；73例（71.6%）患者达到严格完全缓解（sCR，n=69）或完全缓解（CR，n=4），20例（19.6%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR），1例（1.0%）患者达到部分缓解（PR）。与该队列的初步结果相比，观察到反应有加深的趋势。中位随访20.3个月时，反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据尚不成熟。中位反应时间和中位达到CR/sCR的时间分别为29.0 天和146天。73例CR/sCR患者均达到MRD阴性（10 ^-5 ）。