揭示皮肤衰老的关键机制及干预疗法

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翻译 ｜ 旎旎

编辑｜木朵

概述

-皮肤衰老不仅受遗传和时间的影响，还受外在（环境）因素的影响。

-报告了与衰老相关的皮肤变化的可能机制和潜在目标。

-总结了皮肤老化研究的最新进展和未来发展方向。

-为新的实用抗皮肤衰老策略提供了理论依据。

摘

要

对皮肤衰老机制认识的进步，包括外源性和内源性衰老过程，促进了主要针对改善外观的创新治疗方法的发展。这些发现为开发旨在实现长期、非治疗依赖性的临床益处（包括逆转衰老和减轻相关健康状况）的新型治疗策略提供了潜力。实现这一目标需要进一步研究，以确立针对色素沉着、皱纹和胶原蛋白流失等与衰老相关的皮肤变化的治疗措施的安全性和有效性。需要进行系统研究，以确定最有效的干预措施，并制定最佳的抗衰老治疗策略。这些综述强调了皮肤衰老的特征和可能机制，以及皮肤衰老研究的最新进展和未来方向，为新实用的抗皮肤衰老策略提供了理论基础。

关键词： 皮肤 ， 衰老 ， 机制 ， 治疗方法 。

01

引言

作为人体与外界环境直接接触的器官（总面积约为1.8平方米），皮肤是抵御各种外部病原体和环境损伤的有效屏障[1,2]。皮肤健康是公众普遍关注的问题，促使许多人投入大量资源以追求最佳的皮肤外观[3,4]。衰老会导致人体皮肤发生一系列渐进性变化，包括水分减少、真皮层变薄、色素沉着、弹性下降以及皱纹的产生。这些现象是内在（遗传、时间）[5,6]和外在（环境）衰老因素相互作用的结果，其中外在因素包括紫外线辐射、污染和烟草烟雾[7-9]。

21世纪的主要任务之一是抗击人体衰老，尤其是皮肤衰老，这一点正变得越来越明显。皮肤衰老可通过传播衰老相关分泌表型（SASP）来促进全身衰老，可能对其他组织和器官产生影响[10]。此外，与皮肤衰老相关的生理和美学变化可能会影响个人的自尊心和生活质量[11-13]。

阐明抗衰老过程的潜在机制对于开发有效干预措施以减轻与年龄相关的皮肤变化至关重要。这一知识对于推动皮肤 学级护 妆品领域的研究与开发具有重大意义。在本综述中，我们将主要讨论皮肤衰老的特征和可能机制，为新实用的抗皮肤衰老策略提供理论基础。

02

皮肤衰老

2.1. 皮肤衰老的定义

在复杂动物中，稳定的细胞命运对于维持组织和生物体的完整性至关重要。然而，这种稳定性是以降低细胞可塑性为代价的，从而限制了再生能力 [14,15] 。动物体细胞在个体生命历程中面临着相互矛盾的需求。一方面，细胞命运的稳定性需要维持结构完整性并预防恶性肿瘤 [16] ；另一方面，稳定分化的细胞又阻碍了再生。当再生功能持续下降时，身体的组织和细胞会受到损伤，这可能导致衰老和疾病 [17,18] 。

衰老被定义为一种随时间不断变化的、可重复的功能性过程，与所有高等生物发病率和死亡率的增加相关。随着年龄的增长，人类皮肤不断受到内部和外部刺激的影响，这些刺激会影响其功能，如再生速度减慢，并最终侵蚀皮肤的结构和功能 [19-21] ，主要表现在与保护作用相关的损伤上，如伤口愈合和屏障功能受损、炎症增加、水 - 热稳态紊乱以及对包括癌症在内的各种皮肤疾病的易感性增加 [22-24] 。

2.2. 衰老的特征标志

过去三十年来，衰老研究领域取得了显著进展，加深了对衰老过程基本机制的理解 [25] 。 2023 年，研究人员首次在《细胞》杂志上发表了十二个衰老的特征标志（见表 1 和图 1 ） [26] 。这些 “ 特征标志 ” 之间的差异本质上是分散的，但它们并非相互独立，因为它们可以相互作用。这种相互依赖性意味着，在实验中增强或减弱某一个特定特征标志时，往往也会影响其他特征标志 [26-29] 。

表 1. 衰老的特征

特征

(1) 基因组不稳定性： 遗传变化和基因组嵌合体可能导致衰老[30-33]。 (2) 端粒损耗： 正常衰老伴随着端粒磨损，而端粒酶激活可以延缓衰老[34,35]。 (3) 表观遗传改变： 表观遗传变化通常影响基因表达和其他细胞过程，导致多种与衰老相关的疾病（如癌症、神经退行性疾病、代谢综合征和骨病）的发生和发展[36-38]。 (4) 蛋白质稳态失衡： 蛋白质稳态的丧失是由于蛋白酶缺乏和巨噬细胞自噬紊乱所致[39,40]。 (5) 巨噬细胞自噬功能受损： 与衰老相关的自噬功能下降是细胞器更新减少的最重要机制之一[41-44]。 (6) 营养感应失调： 在青年时期，营养感应网络促进有益的合成代谢，但在成年后，它们则促进衰老[45]。 (7) 线粒体功能障碍： 随着年龄增长，线粒体功能出现障碍，导致炎症和细胞死亡[46-49]。 (8) 细胞衰老： 细胞衰老是由急性或慢性损伤引起的反应。在人体中，衰老细胞以不同的速率在多种组织中积累[50-53]。 (9) 干细胞耗竭： 干细胞耗竭是多种衰老特征的综合结果[54,55]。 (10) 细胞间通讯改变： 衰老与细胞间通讯的改变相关，这种改变会破坏稳态和激素调节[56-58]。 (11) 慢性炎症： 炎症与衰老相关疾病的风险增加和死亡率提高有关[59-62]。 (12) 菌群失调： 特定的胆汁酸代谢可能参与降低病原细菌感染的风险并有助于肠道稳态，从而降低患衰老相关慢性疾病的风险[63-66]。

图 1. 衰老的标志。 这十二个标志被分为五大主要特征：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、巨噬细胞自噬功能受损；三个对抗性特征：营养感应失调、线粒体功能障碍和细胞衰老；还有四个综合性特征：干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和菌群失调。

2.3. 衰老的衰老相关分泌表型（SASP）

衰老的特征是系统性慢性炎症，伴随着细胞衰老、免疫衰老、器官功能衰退和与年龄相关的疾病 [67,68] 。衰老细胞分泌一系列复杂的因子，这些因子统称为衰老相关分泌表型（ SASP ） [69-72] 。这些因子可促进慢性炎症，并可能诱导邻近细胞发生衰老。 SASP 是一种现象，即衰老细胞分泌多种因子，这些因子可通过自分泌信号进一步增强 [73,74] ，同时也可通过远距离旁分泌扩散到邻近细胞和组织中 [75,76] ，从而加剧衰老或其他疾病。这些因子包括细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞外因子基质蛋白和蛋白酶（表 2 ） [77-79] 。研究表明，在正常状态和衰老状态之间，这些因子的变化显著，其中向上箭头表示衰老过程中分泌增加 [80] 。

表 2. 衰老相关的分泌表型（ SASP ）

SASP列表 [80]
细胞因子	IL−1α, IL−1β, IL− 6, IL−7, IL−13, IL−15, IL−18; TNF-α↑
趋化因子（ CXCL 、 CCL ）	CCL−17, CCL−20; CXCL−1, CXCL−2, CXCL− 12; IL− 8/CXCL− 8; IP− 10/CXCL− 10; Eotaxin− 3; GRO-a, GRO-b,GRO-g; HCC− 4; MCP− 1/CCL2, MCP− 2, MCP− 4;MIP− 1a, MIP− 3a ↑
生长因子	EGF; FGF2; HGF; VEGF; PDGF; TGF-β [81–83] ↑
蛋白酶及其调节因子	BLC; Cathepsin B; COX−1, COX−2; DPP4; G-CSF; GMCSF; IFN-γ; M-CSF/CSF−1;MIF; MMP−1,MMP−3,MMP−10,MMP−12,MMP−13, MMP−14; SEMA3F;SERPINs; PAI−1, PAI−2; TIMP-2, RXR [84,85] ↑
可溶性或脱落的受体或配体	ANXA3; Fas;TSPAN8; ICAM−1, ICAM −3; OPG;sTNFRI; SGP130; sTNFRII; TRAIL-R3 ↑
遗传或表观遗传因素	P53; P21; P16 [86–91]↑
其他可溶性因子	Nitric oxide; ET− 1; PGE2; α-MSH [92,93]; ROS ↑
细胞外基质 (ECM)	胶原；纤连蛋白；层粘连蛋白； SPARC↑

BLC ， B 淋巴细胞趋化因子； COX ，环氧合酶； DPP4 ，二肽基肽酶； ECM ，细胞外基质； EGF ，内皮生长因子； ET-1 ，内皮素； FGF2 ，成纤维细胞生长因子 2 ； G-CSF ，粒细胞集落刺激因子； GM-CSF ，粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子； GRO ，生长相关癌基因； HGF ，肝细胞生长因子； ICAM ，细胞间粘附分子； IL ，白介素； IP ， γ 干扰素诱导蛋白； MCP ，膜辅助蛋白； M-CSF ，巨噬细胞集落刺激因子； MMP ，基质金属蛋白酶； OPG ，骨保护素； P53 ，肿瘤抑制基因； PAI ，纤溶酶原激活物抑制剂； PDGF ，血小板衍生生长因子； PGE2 ，前列腺素 E2 ； ROS ，活性氧； RXR ，维甲酸 X 受体； SEMA3F ，信号蛋白 -3F ； SPARC ，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白； sTNFR ，可溶性肿瘤坏死因子受体； TGF-β ，转化生长因子 -β ； TIMP-2 ，金属蛋白酶组织抑制剂 -2 ； TRAIL ，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体； VEGF ，血管内皮生长因子。

03

衰老对皮肤的影响：潜在机制和目标

皮肤由三层组成，即表皮、真皮和皮下组织（图 2 ）。表皮是最外层，是一种具有永久增殖和更新能力的分层上皮，具有防止病原体浸润和调节体内水分流失的保护功能。这一层包含许多不同类型的细胞，包括角质形成细胞、机械感受性默克尔细胞、抗原呈递的朗格汉斯细胞和黑素细胞 [94,95] 。

图 2. 年轻皮肤与衰老皮肤的对比图。 皮肤会随着时间的推移而老化（个体老化、遗传老化），同时也会受到环境因素的影响（外源性老化）。衰老的皮肤通常表现为萎缩和变薄。真皮表皮交界处（ DEJ ）变得平坦，皮肤出现皱纹和松弛等老化迹象。由于黑色素细胞功能异常，头发和皮肤会出现色素沉着异常。

表皮中的黑素是在黑素细胞的黑素体中产生的，在光保护中起着关键作用 [96,97] ，决定了人类皮肤的颜色。黑素合成主要受 α- 黑素细胞刺激素（ MSH-α ）和促肾上腺皮质激素（ ACTH ）的调节，它们来源于前阿黑皮素（ POMC ）的裂解，激活黑素受体（黑皮质素受体 1 ） MC1-R ，并刺激黑素产生活性 [98] 。

真皮主要由真皮驻留细胞与细胞外基质复杂网络的动态相互作用维持，为皮肤提供机械强度和弹性回缩。真皮的驻留细胞成分包括成纤维细胞、真皮树突状细胞和肥大细胞 [99-101] 。细胞外基质包含两种主要的蛋白纤维，即胶原和弹性蛋白。除了胶原纤维外，糖胺聚糖（ GAG ）和蛋白聚糖（ PG ）也是细胞外基质中丰富的结构成分 [102,103] 。 PG 和 GAG 呈无定形状态，包围并嵌入真皮中的纤维和细胞基质元素。 GAG 链含有大量带负电荷的羧基和硫酸基团，可能在维持组织水分含量方面发挥重要作用 [103] 。尽管它们仅占真皮干重的 0.2% ，但它们能吸收相当于自身体积 1000 倍的水分，对调节真皮的保水性和压缩性起作用。皮下脂肪组织通常不被视为皮肤的一部分。然而，它在体温调节和能量储存方面具有重要功能，并提供缓冲和皮肤稳定性 [104] 。

由内在衰老和外在衰老引起的皮肤变化是不同的（表 3 ，图 2 ）。内在衰老按时间顺序发生，导致细胞损伤的积累。其表现特征包括表皮变薄、细纹出现、弹性丧失、色素沉着异常、干燥和白发等可见迹象。表皮变薄是内在皮肤衰老最显著的变化 [5] 。厚度的丧失可能是真皮与表皮之间距离减小导致的，这会导致表皮营养供应不足和基底细胞增殖减少 [105] 。细胞外基质网络的退化导致皮肤弹性下降、可塑性降低和松弛增加 [106,107] 。

表 3. 内外源性衰老对皮肤的影响及后果

	内部衰老的皮肤	外部衰老的皮肤
主要因素和机制	活性氧（ ROS ）的生成，衰老细胞的积累 [124,125] 。	短波长光（ UVB ） 长波长光（ UVA ） DNA 损伤 活性氧（ ROS ）的生成 基质金属蛋白酶（ MMP ）的形成 [112,126,127]
	DNA 损伤、线粒体泄漏、炎症或细胞修复能力随年龄下降 [26,115] 激素和雌激素变化 [128,129]	ROS 的诱导，基质金属蛋白酶（ MMP ）的形成 [130,131] 。
组织学发现	表皮变薄；色素沉着异常。皮肤光滑度下降，头发变白。皮下脂肪流失。基底细胞增殖减少。胶原蛋白生成减少 [105,107] 。	表皮层增厚 真皮表皮交界处萎缩； 色素沉着异常 成熟胶原纤维降解。 弹性蛋白增加（光老化弹性变性） [132]
临床特征	细纹； 松弛； 色素沉着异常； 皮肤干燥； 良性肿瘤，如脂溢性角化病和樱桃状血管瘤 [5, 125] 。	深皱纹； 粗糙； 色素沉着过度； 毛细血管扩张； 缺乏弹性； 癌前病变和恶性肿瘤 [117] 。

胶原和纤维蛋白是细胞外基质网络的主要成分，蛋白质含量的丧失与基质金属蛋白酶（ MMPs ）密切相关 [108-111] 。 MMPs 是一种普遍存在的内肽酶家族 [112] 。 MMP 的表达和转化生长因子 -β （ TGF-β ）信号的抑制导致细胞外基质（ ECM ）蛋白的裂解或降解（图 3 ）。 MMP-1 是导致人皮肤中 I 型和 III 型胶原纤维断裂的主要蛋白酶。被 MMP-1 切割后，胶原可进一步被 MMP-3 和 MMP-9 降解 [112] 。这阻碍了成纤维细胞与 ECM 之间的机械相互作用，从而减小了真皮成纤维细胞的尺寸。衰老的成纤维细胞产生更多的活性氧（ ROS ），这进一步增加了 MMPs 的表达并抑制了 TGF-β 信号，形成了一个加速皮肤衰老的正反馈循环 [113-115] （图 3 ）。此外，与年龄相关的皮下脂肪丧失也可能导致衰老皮肤的皱纹和松弛 [116] 。

图 3. 胶原和弹性蛋白变化的示意图。 CREB ， cAMP 反应元件结合蛋白； DCT ，多巴色素互变异构酶； ERK 1/2 ，细胞外调节蛋白激酶； MITF ，小眼相关转录因子； PKA ，蛋白激酶 A ； POMC ，阿黑皮素原； SOX9 ，性别决定区 Y 盒蛋白 9 ； TCF ，转录因子；

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