综述 | Nature | 更新一下关于 2 型免疫的认知

Basic Information

• 英文标题：Reinventing type 2 immunity in cancer
• 中文标题：重新定义癌症中的2型免疫
• 发表日期：08 January 2025
• 文章类型：Review
• 所属期刊：Nature
• 文章作者：Marek Wagner | Shigeo Koyasu
• 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08194-2

Abstract

Para_01

1. 近年来，我们对2型免疫的理解经历了重大转变，揭示了其之前未知的功能。
2. 除了其在抵御寄生蠕虫感染中的经典作用外，2型免疫还通过其他机制保护宿主，包括抑制过度的1型免疫反应、调节组织修复和维持脂肪组织稳态。
3. 然而，与1型免疫反应不同的是，2型免疫被认为可能是肿瘤发生的潜在促进因素。
4. 新出现的证据挑战了这一观点，描绘了一幅更为细致的画面，在这幅画面中，2型免疫可能保护机体免受肿瘤生长和进展的影响，甚至积极抑制肿瘤生长。
5. 在这篇综述中，我们探讨了突出2型免疫在重塑癌症免疫治疗领域的潜力的发现。

Main

Para_01

1. 近四十年前，两种不同的CD4辅助T细胞亚群的鉴定，即T辅助1（TH1）和T辅助2（TH2）细胞，每个亚群都有其独特的细胞因子产生特征和功能，为我们理解针对不同敌人的不同免疫反应奠定了框架。
2. TH1细胞诱导1型免疫反应，其特征是产生包括IFNγ在内的1型细胞因子，IFNγ增强巨噬细胞的吞噬活性，这对宿主防御大型胞内病原体至关重要。
3. 被巨噬细胞内的吞噬体捕获的病原体在暴露于酸性pH、溶酶体酶、阳离子肽和活性氧及氮物质时会被清除。
4. TH2细胞诱导的2型免疫反应对宿主防御如寄生虫（或蠕虫）等胞外病原体至关重要，主要是通过诱导局部嗜酸性粒细胞、平滑肌收缩以及杯状细胞增加粘液分泌来实现的。

Para_02

1. 2型免疫反应在修复被寄生虫损害的组织中也发挥着作用，因为这些寄生虫会在体内游走。
2. 受损组织本质上会触发炎症以应对潜在的微生物威胁。
3. 在这种情况下，1型免疫通常会导致显著的附带损害，这是由于中性粒细胞和单核细胞生成的抗菌剂所致。
4. 然而，当面对如蠕虫这样的大型移动威胁时，2型免疫则致力于消除威胁，同时减少组织炎症，以便高效地进行修复和重建。
5. 这一过程涉及抗炎效应细胞的局部扩增，避免了招募可能造成损害的中性粒细胞和单核细胞的必要性。
6. 然而，2型免疫细胞，特别是骨髓细胞，在肿瘤微环境中普遍存在，从而建立了2型免疫与肿瘤发生之间的联系。

Para_03

1. 借鉴寄生虫感染与肿瘤生长和进展之间的相似性，肿瘤细胞——就像寄生虫一样——侵入宿主并损害其身体功能，这是由于它们需要增殖和扩散。
2. 因此，经过数百万年进化以对抗寄生蠕虫感染的2型免疫，可能已经被重新用于对抗肿瘤（图1）。
3. 在这种情况下，2型免疫反应可能会防止肿瘤的发展，甚至消除已经形成的肿瘤。
4. 2型免疫反应还可能诱导纤维化程序，导致肿瘤被包裹并进入休眠状态。
5. 这类似于对宿主组织中顽固的蠕虫或卵的反应。
6. 然而，肿瘤细胞通常能够逃避免疫监视，并克服生物物理限制，发展成为临床上明显的肿瘤。

Fig. 1: Parallels in type 2 immune responses against parasitic helminth infections and cancer.

• 激活后，IL-33或TSLP从被寄生虫损伤的组织细胞（特别是上皮细胞）中释放出来，或者在暴露于由感知到线虫代谢产物的tuft细胞分泌的半胱氨酰白三烯或IL-25之后，ILC2s会产生包括IL-4、IL-5和IL-13在内的II型细胞因子。
• 另外，以黑色素瘤为模型，ILC2的激活是由TSLP、IL-25或IL-33触发的，这些因子由因应发育中的肿瘤而受到压力（例如，紫外线B辐射）或损伤的上皮细胞释放。
• 在这两种情况下，ILC2s或TH2细胞产生的IL-5（和/或GM-CSF）会刺激嗜酸性粒细胞释放其二级颗粒中储存的各种细胞毒性分子以消除威胁。
• 此外，IL-4和IL-13增强平滑肌收缩、杯状细胞增生和粘液产生，以便排出线虫。
• 而且，TH2细胞分泌IL-4，促进B细胞类别转换和IgE的产生。
• 这一过程可能导致IgE与肥大细胞结合并使其脱颗粒，最终导致寄生虫的排出。
• 它们在黑色素瘤发展中的作用仍有待评估。
• 缩写：Eos：嗜酸性粒细胞。

Para_04

1. 在这里，我们重新考虑传统观点，即2型免疫仅对肿瘤发生有贡献，并深入探讨了强调其保护潜力的新发现。
2. 深入了解其在癌症中的相关性对于丰富一系列癌症免疫疗法至关重要。

Parasitic infections and cancer

Para_01

1. 自从其被发现以来，II型免疫一直与防御寄生蠕虫感染有关。
2. 在20世纪80年代末和90年代初，研究表明抗体介导的CD4 T细胞耗竭会使小鼠易受巴西钩口线虫和多形螺旋线虫感染。
3. 此外，将感染了鼠鞭虫的野生型小鼠的CD4 T细胞转移到缺乏T细胞和B细胞的严重联合免疫缺陷小鼠体内，使它们对鼠鞭虫感染具有抵抗力。
4. 然而，II型先天淋巴细胞（ILC2s）的发现，最初被称为天然辅助细胞、II型先天辅助细胞或nuocytes，明确了TH2细胞并不是对抗寄生蠕虫感染的唯一参与者。

Para_02

1. IL-33 从被寄生虫损伤的组织细胞中释放出来，特别是上皮细胞，并作为一种‘警报素’细胞因子和 ILC2s 的强效激活剂。
2. 这与 2 型免疫在修复受损组织中的作用一致。
3. 或者，IL-33 可以由活化的肥大细胞产生。
4. 蠕虫本身也可以释放琥珀酸作为代谢产物，刺激肠道簇细胞产生 IL-25 和半胱氨酰白三烯，从而激活 ILC2s。
5. 有趣的是，研究发现 p53 在激活簇细胞–IL-25–ILC2 通路中起着关键作用，部分是通过调节簇细胞中淋巴限制性膜蛋白的转录，该蛋白调节 Ca2+ 内流和 IL-25 释放。
6. 这揭示了肿瘤抑制蛋白 p53 在调控肠道对寄生虫感染的 2 型免疫反应中的一个先前未被认识的功能。

Para_03

1. 一旦被激活，ILC2s 会分泌 II 型细胞因子，包括 IL-4、IL-5 和 IL-13。
2. IL-5 刺激嗜酸性粒细胞释放储存在其二级颗粒中的几种细胞毒性分子（例如，主要碱性蛋白 (MBP)、嗜酸性过氧化物酶 (EPO)、嗜酸性阳离子蛋白 (ECP) 和嗜酸性粒细胞来源的神经毒素 (EDN))。
3. IL-4 和 IL-13 增强肠道平滑肌的收缩力以及杯状细胞的增生，从而导致粘液分泌增加。
4. 这些协调效应有助于排出蠕虫——这就是所谓的‘哭泣和清扫’反应。

Para_04

1. 在人类蠕虫感染的背景下，ILC2s的作用并未得到充分定义。
2. 在感染血吸虫的幼儿中，外周血中的ILC2s数量减少，在接受治愈性抗蠕虫治疗后得到了补充。
3. 然而，需要注意的是，某些蠕虫被国际癌症研究机构分类为1类生物致癌物。
4. 血吸虫，也称为尿道血吸虫，在膀胱壁内沉积卵子后，会导致膀胱鳞状细胞癌的发展。
5. 此外，华支睾吸虫和猫后睾吸虫是与胆管癌或胆管细胞癌风险增加相关的肝吸虫。

Para_05

1. 此类寄生虫诱导遗传改变并导致癌症的潜力尚未完全了解，尽管其可能是多因素的。
2. 这种结果可能源于炎症细胞对正常组织造成的附带损伤以及相关的内源性亚硝化作用导致的DNA损伤。
3. 与未感染个体相比，感染肝吸虫O. viverrini的男性体内唾液中的亚硝酸盐和尿液及血浆中的硝酸盐水平有所升高。
4. 值得注意的是，在使用抗蠕虫药物清除寄生虫四个月后，这些升高的水平恢复到正常。

Para_06

1. 在正常组织中长期检测到的基因改变（一种称为体细胞镶嵌现象的现象）强调了控制蠕虫感染以避免可能导致癌症的有害突变的重要性。
2. 值得注意的是，由O. viverrini引起的CCA的突变谱与非O. viverrini引起的CCA显著不同。
3. 在由O. viverrini引起的CCA中，体细胞突变经常出现在肿瘤抑制基因TP53和SMAD4中。
4. 相比之下，非O. viverrini引起的CCA通常在BRAP（编码BRCA1相关蛋白1）和IDH1及IDH2（分别编码异柠檬酸脱氢酶1和2）中显示出更频繁的体细胞突变。

Para_07

1. 蠕虫也可能产生反应性亲电体，这些亲电体倾向于接受电子。这些亲电体包括甾醇代谢物、儿茶酚雌激素醌（雌激素的代谢物）和氧化固醇（胆固醇的氧化衍生物），它们会产生脱嘌呤加合物。
2. 这些加合物有可能直接诱导位于寄生虫附近的上皮细胞基因发生突变。例如，被困在膀胱壁中的血吸虫卵释放的代谢物可能有助于它们移动到膀胱腔并排出体外。
3. 利用质谱分析患有泌尿生殖系统血吸虫病个体的尿液时，发现了类似雌激素的代谢物，包括儿茶酚雌激素醌，以及与儿茶酚雌激素醌-DNA加合物和与8-氧代-7,8-二氢-2′-脱氧鸟苷相关的代谢物。
4. 此外，亚硝胺以及来自成虫的升高的β-葡萄糖醛酸酶和环氧合酶-2，可能作为潜在的膀胱致癌物。
5. 在使用感染了S. haematobium卵的小鼠进行的研究中，当给予外源性亚硝胺时，观察到具有上皮细胞向间质细胞转化特征的癌前病变。

Para_08

1. 蠕虫还可能通过产生促进细胞增殖的因子来促进已发展肿瘤的生长和进展。
2. 例如，O. viverrini 分泌一种叫做颗粒蛋白 (Ov-GRN-1) 的蛋白质，它是人类强效生长因子的同系物。
3. 这种蛋白质在体外实验中促进了人类胆管癌细胞的增殖。
4. 体内敲除 Ov-GRN-1 蛋白会阻碍仓鼠在慢性感染 O. viverrini 期间的恶性转化。
5. 同样重要的是，Ov-GRN-1 具有诱导血管生成的潜力，这可以从人脐静脉内皮细胞的增殖增加中得到证明。

Para_09

1. 鉴于某些蠕虫被归类为生物致癌物，因此可以合理地认为，2型免疫不仅长期以来一直提供对寄生虫的保护，还提供了对癌症的保护。

Fibrosis and cancer

Para_01

1. 寄生虫感染后的快速组织修复会导致细胞外基质（ECM）成分的大量沉积，特别是胶原蛋白，最终导致纤维化。
2. IL-13 作为主要的 2 型细胞因子，在协调纤维化反应中起着关键作用。
3. 以前的研究表明，缺乏 ILC2s 抑制因子的 Ifngr1−/−Rag2−/− 小鼠会自发地发展出肺纤维化，这归因于表达增加的 Il13 的一小部分 ILC2s。
4. 值得注意的是，激活的 ILC2s 已被发现可以增强共培养成纤维细胞中的胶原蛋白生成。
5. 然而，IL-13 的影响不仅限于直接刺激成纤维细胞产生胶原蛋白，还涉及更复杂的机制，包括与巨噬细胞的相互作用。
6. 例如，IL-13 诱导巨噬细胞表达 TGFβ，启动一个过程，将成纤维细胞转化为表达 α-平滑肌肌动蛋白的肌成纤维细胞，这些细胞是 ECM 重塑过程中纤丝状胶原的主要生产者。
7. 此外，当用 TGFβ 和 IL-13 刺激时，巨噬细胞积极参与分泌胶原蛋白 VI，这是一种非纤丝状胶原蛋白，它可以结合各种 ECM 成分。
8. 这个过程在微调 ECM 方面具有重要作用，为成纤维细胞提供了一个操作的支架。

Para_02

1. 在蠕虫感染的背景下，纤维化的作用是封闭伤口以及包裹蠕虫或其卵以防止进一步损害。
2. 某些蠕虫的卵会释放多种物质到宿主组织中，其中一些物质可能是有毒的。
3. 只有最多55%的卵被排出体外，其余的卵则滞留在宿主组织中，并经常发生纤维化和钙化。

Para_03

1. 成纤维细胞局部产生的胶原蛋白在其保护上皮细胞免受致癌物引起的DNA损伤方面已经被认可。
2. 在由皮下注射甲基胆蒽（MCA）诱导的纤维肉瘤小鼠模型中，观察到表达成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1，也称为S100A4）的成纤维细胞通过产生胶原蛋白包裹致癌物。
3. 在FSP-胸苷激酶转基因小鼠中，通过使用更昔洛韦消除MCA注射部位的FSP1+成纤维细胞，导致肿瘤形态发生变化，转变为上皮表型。
4. 将胶原酶注射到MCA注射部位，破坏周围的纤维囊，诱导原本没有肿瘤的小鼠迅速发展出肿瘤。
5. 这表明FSP1+成纤维细胞通过胶原包裹保护宿主免受致癌物的侵害。

Para_04

1. 纤维化传统上被视为一种促肿瘤生成的因素，它促进肿瘤的生长和进展，其中癌相关成纤维细胞（CAFs）起着关键作用。
2. 然而，最近的观察强调了CAFs的功能异质性，并且已经表征了两种功能不同的CAFs群体：促进癌症的CAFs（pCAFs）和抑制癌症的CAFs（rCAFs）。", "Sentence_03": "对人类胰腺导管腺癌（PDAC）组织的研究表明，表达糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白meflin的CAFs浸润与患者的良好预后相关。
3. 此外，在PDAC小鼠模型中，缺乏meflin或基因敲除meflin+ CAFs与显著的疾病进展和低分化肿瘤有关。
4. 相反，将表达meflin的慢病毒引入肿瘤基质或在CAFs中过表达meflin则抑制了肿瘤的生长。
5. rCAFs也在其他类型的恶性肿瘤中被发现。
6. 最初，它们保护正常组织免受肿瘤细胞侵袭，但随着疾病的进展，肿瘤细胞重新编程CAFs以建立一个有利于肿瘤发展的基质环境。
7. 然而，关于rCAFs是否被重新编程为pCAFs，或者rCAFs和pCAFs是否来自不同谱系仍存在争议。
8. 尽管如此，pCAFs在疾病的晚期阶段占主导地位。

Para_05

1. 虽然2型免疫因其在诱导纤维化反应中的作用而被认可，但它如何导致癌相关成纤维细胞（CAFs）的异质性仍有待确定。
2. 此外，CAFs表达IL-33，这种物质会诱导2型免疫。
3. 还证明了肥大细胞来源的IL-13刺激从胰腺导管腺癌（PDAC）中分离出的人类CAFs增殖。
4. 阻断肥大细胞功能在PDAC小鼠模型中抑制了肿瘤生长。
5. 相反，将Il4r+/+成纤维细胞与分泌IL-4的浆细胞瘤J558L细胞共同注射，但不是Il4r−/−成纤维细胞，在Il4r−/−小鼠中有效地导致了肿瘤的排斥。
6. 这突出表明，CAFs对IL-4单独的反应性可能足以引起肿瘤的排斥。

Antitumour role of type 2 cytokines

Para_01

1. 寄生虫损伤组织中细胞释放的alarmin细胞因子对于启动和维持组织免疫至关重要。
2. 值得注意的是，调节2型免疫反应的胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、IL-25和IL-33在癌症背景下也具有重要作用。
3. 事实上，TSLP在皮肤癌发展的早期阶段已被确认为一种肿瘤抑制因子。
4. 此外，通过将MMTV-polyoma middle T小鼠（乳腺癌自发模型）与皮肤过表达TSLP的小鼠（K14-TSLPtg）杂交，已经证明TSLP通过激活TH2细胞来抑制乳腺癌的发展，这些TH2细胞大量浸润肿瘤组织。
5. 乳腺癌发展的抑制还与非恶性乳腺上皮细胞在三维层粘连蛋白丰富的凝胶中分泌的IL-25有关。
6. 研究表明，IL-25对表达IL-25R的癌细胞具有细胞毒性作用，这种受体在预后不良患者的肿瘤中高度表达，但在非恶性乳腺组织中含量较低。
7. IL-33的作用同样重要，它显著延缓了表达IL-33的EL4淋巴瘤细胞的生长，导致肿瘤特征表现为大量浸润的ILC2s和明显的纤维化。
8. 在CT26结肠癌和B16F10黑色素瘤肿瘤中，通过腺病毒载体局部产生IL-33后，观察到了类似的效果。

Para_02

1. 在分析接种了转基因分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的辐照小鼠黑色素瘤细胞后的肿瘤排斥效应阶段时，提出了II型细胞因子在肿瘤免疫监视中的作用。
2. 令人惊讶的是，这种疫苗接种方法同时诱导了TH1和TH2反应。
3. 此外，TH1和TH2反应相互协作而不是抑制对方，以最大化抗肿瘤免疫。
4. 由CD4 T辅助细胞响应这种疫苗接种产生的细胞因子如IL-4、IL-5和IFNγ对于激活巨噬细胞和嗜酸性粒细胞是必不可少的，这些细胞随后在肿瘤挑战部位协同作用，导致其破坏。
5. IL-4的给药也诱导宿主反应，表现为对化学诱导的纤维肉瘤和自发腺癌的免疫细胞（包括嗜酸性粒细胞和巨噬细胞）浸润增加。
6. 在BALB/c小鼠中，自发腺癌形成的能力与工程化肿瘤细胞分泌的IL-4量成反比，这一过程由嗜酸性粒细胞介导。
7. 通过半衰期稳定的IL-4复合物抑制B16F10肿瘤生长进一步突显了II型免疫反应在有效抑制肿瘤发生中的潜力。
8. 同样，IL-5转基因小鼠在BALB/c和C57BL/6小鼠中显示出化学诱导的纤维肉瘤的发生率和生长显著减少。
9. 这种保护作用归因于肿瘤组织内外嗜酸性粒细胞数量的增加，如在组织学检查中观察到的那样。
10. 相反，缺乏IL-5的小鼠在接受静脉注射黑色素瘤细胞后表现出肺部转移增加，并伴有嗜酸性粒细胞数量减少。
11. IL-13在预防癌症中的作用也得到了表征。
12. 在对轻微局部刺激或暴露于如12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯或致癌物如7,12-二甲基苯[a]蒽等化学物质的反应中，上皮内淋巴细胞（IELs）通过产生IL-13与上皮细胞进行通讯。
13. 来自IELs的IL-13促使上皮细胞释放TSLP、IL-25和IL-33，并增强上皮细胞在表皮中的移动。
14. 值得注意的是，缺乏IL-13的小鼠更容易发展皮肤恶性肿瘤。

Para_03

1. 2型细胞因子抑制肿瘤生长的另一个关键机制是通过抑制血管生成。
2. IL-4和IL-13都能够抑制培养的牛或人微血管内皮细胞的迁移。
3. 值得注意的是，它们表现出不寻常的剂量-反应曲线，在0.01 ng/ml的较低浓度下具有强烈的刺激作用，但在较高浓度范围内则具有抑制作用。
4. 尽管在癌症背景下尚未进行专门研究，但在类风湿性关节炎的大鼠模型中，单独的IL-4和IL-13基因治疗在体内抑制了血管生成。

Antitumour role of TH2 cells

Para_01

1. TH2细胞除了在对抗寄生蠕虫感染中的作用外，还表现出抗肿瘤潜力，特别是在过继性细胞治疗中使用时。
2. 然而，大多数过继性细胞治疗试验都集中在转移自体肿瘤特异性CD8细胞毒性T淋巴细胞上。
3. 值得注意的是，从卵清蛋白（OVA）特异性T细胞受体转基因小鼠中获得的TH2细胞在过继转移到携带OVA cDNA转染的A20 B细胞淋巴瘤的小鼠体内后，通过刺激坏死来消除肿瘤，尽管效果不如TH1细胞显著。
4. 在结肠癌（BRAFV600EΔTRZI）和胰腺癌（PK5L1940）的小鼠模型中观察到了过继性转移的TH2细胞具有更直接的保护作用。
5. 这些TH2细胞诱导了嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的募集相关的细胞毒性。
6. TH2细胞还被发现可以消除已建立的转移灶。
7. 过继性转移的OVA特异性TH2细胞消除了对CTLs耐药的B16-OVA小鼠黑色素瘤的肺部和内脏转移。
8. 转移灶的消除依赖于一种吸引嗜酸性粒细胞的趋化因子eotaxin，肿瘤微环境中的嗜酸性粒细胞脱颗粒诱导了肿瘤的退缩。
9. TH2细胞还被发现能够有效消除皮下骨髓瘤。
10. 在肿瘤部位，TH2细胞诱导了大量的表现出M2样表型并产生精氨酸酶的巨噬细胞浸润。
11. 相比之下，抑制精氨酸酶显著阻碍了TH2过继性细胞治疗，突显了精氨酸酶和M2巨噬细胞在TH2细胞消除骨髓瘤过程中的重要作用。
12. 表现出M2样表型的TH2细胞和巨噬细胞还与植入尿道膀胱基质（UBM）支架（临床用于伤口管理）后抑制肿瘤形成有关，该支架与B16F10黑色素瘤细胞一起使用。
13. 值得注意的是，尽管与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）共享M2样表型，但与UBM支架相关的巨噬细胞与通常促进肿瘤生长和进展的TAMs相反。
14. 需要进一步研究以充分理解这种差异。
15. 此外，阻断程序性死亡蛋白1（PD1）和PD-L1检查点在UBM支架免疫微环境中显示出增强的肿瘤生长抑制作用，表明刺激2型伤口愈合免疫反应可能是提高包括免疫检查点阻断（ICB）疗法在内的现有癌症免疫治疗效果的一种有价值的治疗策略。

Para_02

1. 在CD4 T细胞中耗尽TGFβ受体2后，癌症进展也可以被抑制，而CD8 T细胞则没有这种效果。这种干预措施可以导致组织修复和血管重塑，诱导癌细胞在远离血管的区域发生缺氧和死亡。
2. 这导致了组织修复和血管系统的重塑，从而在无血管区域引起癌细胞缺氧和死亡。"}请注意，原文本实际上只包含一个句子，尽管它较长且信息量大。因此，正确的输出应该只有一个键值对。以下是修正后的结果：json{"Sentence_01": "在CD4 T细胞中耗尽TGFβ受体2后，癌症进展也可以被抑制，而CD8 T细胞则没有这种效果。这种干预措施可以导致组织修复和血管重塑，诱导癌细胞在远离血管的区域发生缺氧和死亡。

Antitumour role of ILC2s

Para_01

1. ILC2s 被认为是 II 型细胞因子的重要来源。确实，已有研究表明，用 IL-33 处理少至 5,000 个细胞可以诱导产生微克量级的 IL-5 和 IL-13。
2. ILC2s 属于先天性淋巴样细胞家族，这些细胞不表达依赖重组激活基因（Rag）的抗原受体。
3. 尽管被描述为缺乏谱系标记的细胞，ILC2s 表达各种细胞表面标记物，如 KIT（也称为 CD117）、SCA1（也称为 LY6A）、KLRG1、ICOS 和 IL7Rα（也称为 CD127）。
4. 值得注意的是，特定的 ILC2s 群体影响各种类型的癌症。
5. 例如，在人类肝细胞癌（HCC）中发现了一类缺乏 KLRG1 表达的 ILC2s 亚群，其丰度与肿瘤复发和总体生存率差相关。
6. 这种缺乏 KLRG1 的 ILC2s 亚群的特点是增殖增加和 IL-13 及趋化因子（如 C-X-C 基序趋化因子配体 2（CXCL2）和 CXCL8）的产生升高，这些趋化因子已知能够招募中性粒细胞，从而创建抑制 T 细胞活化的微环境。
7. KLRG1 的缺失还与肝内 ILC2s 中 IL-33 受体 ST2 的表达减少以及肿瘤微环境中 IL-33 含量的降低有关。
8. 在 HCC 小鼠模型中，重新引入 ILC2s 中 KLRG1 的表达阻碍了肿瘤进展。
9. 此外，HCC 患者中 ILC2s 与 ILC1s 的高比例与表达 KLRG1 的 ILC2s 表型相关，并且这种表型与较长的生存期相关。
10. 因此，两种表型的 ILC2s，即 KLRG1 阴性的 ILC2s 和 KLRG1 阳性的 ILC2s，可能在 HCC 中具有不同的作用。

Para_02

1. KLRG1+ ILC2s的活性可以被PD1负向调控。PD1与多种肿瘤类型表达的PD-L1和PD-L2结合，对KLRG1+ ILC2s的功能产生抑制作用。
2. 主要依赖于PD1的表达水平，通过单细胞RNA测序在人类结直肠癌（CRC）进展过程中识别了三种ILC2亚群（ILC2-A、ILC2-B和ILC2-C）。
3. ILC2-C亚群，以高表达PD1为特征，当与原发肿瘤细胞共同注射到免疫缺陷B-NSG小鼠体内时，促进了肿瘤生长。
4. 相反，在人类ILC2-C细胞中删除PD1产生了相反的效果。
5. 然而，与PD1+ ILC2s相比，CRC中的整体ILC2存在似乎导致了抗肿瘤特性。
6. 值得注意的是，使用结肠炎相关癌症作为模型，缺乏ILC2的小鼠（Rorafl/flIl7rcreT/+ 小鼠）显示出比同窝对照（Rora+/+Il7rcreT/+ 小鼠）更高的肿瘤生长率。
7. 值得注意的是，高水平的ILC2标记基因表达与CRC患者的总体生存率提高有关，提示ILC2可能参与了癌症免疫监视。
8. ILC2s也被发现浸润人类胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤，并且它们的存在与PDAC小鼠模型中的存活率增加相关。

Para_03

1. 直接证据表明，ILC2s具有杀肿瘤潜力，这是通过发现表达颗粒酶B（GZMB）的人类ILC2s实现的，这些细胞通过诱导焦亡和/或凋亡来溶解肿瘤细胞。
2. 这一过程由DNAM-1与CD112和CD155之间的相互作用调控，这种相互作用使负调控因子FOXO1失活。
3. 然而，急性髓性白血病细胞表面长期高密度表达CD155会抑制DNAM-1和GZMB的表达，从而实现免疫逃逸。

Para_04

1. 对ILC2s在黑色素瘤中的作用的研究已经很充分。
2. 值得注意的是，紫外线B（UVB）辐射会损害皮肤细胞并引起与各种皮肤癌发展相关的DNA突变，并在体外照射的人角质形成细胞中触发IL-33和TSLP表达的增加。
3. 这表明角质形成细胞可能具有感知有害信号并将其转化为保护性信号的能力。

Para_05

1. ILC2s 已被确认通过产生 IL-5 来抑制静脉注射的 B16F10 小鼠黑色素瘤细胞的肺转移扩散。这与嗜酸性粒细胞的募集和激活有关。
2. 此外，ILC2s 还展示了其抑制原位植入的 B16F10 黑色素瘤生长的能力。
3. 在用 IL-33 治疗的小鼠中，观察到肿瘤生长显著受到抑制，并且肿瘤微环境中 ILC2s（以 KLRG1+ ILC2s 为特征）和嗜酸性粒细胞的数量增加。
4. 此外，在将 ILC2s 与黑色素瘤细胞共同注射的实验中也观察到了肿瘤生长的抑制。

Para_06

1. 阻断PD1后，已证明IL-33刺激的ILC2s增强抗肿瘤能力。
2. 在一项研究中，PD1抑制上调了ILC2s产生的TNF，直接抑制了静脉注射B16F10黑色素瘤细胞的转移。
3. 此前的研究表明，肿瘤抑制因子肝激酶B1通过抑制PD1的表达防止肺ILC2s的耗竭，从而促进对肺部黑色素瘤转移的控制。
4. 从另一个角度来看，多巴胺受体1（DRD1）也被发现抑制ILC2s的抗肿瘤潜力。
5. 因此，DRD1缺乏通过ILC2介导的嗜酸性粒细胞积累和CD8 CTLs的激活限制了黑色素瘤的生长。

Para_07

1. ILC2s的杀瘤潜力通常与嗜酸性粒细胞的募集有关，这种募集由GM-CSF介导，并且GM-CSF与IL-5一起在嗜酸性粒细胞的存活、增殖和效应功能中起着关键作用。
2. 事实上，缺乏GM-CSF的小鼠表现出肿瘤生长增加，而在用ILC2s重建小鼠后这种现象被逆转。
3. 这种重建伴随着嗜酸性粒细胞数量的增加。
4. 然而，应该注意的是，GM-CSFR信号传导也诱导巨噬细胞向抗肿瘤M1样MHCIIhi表型极化。
5. 此外，与ILC2和嗜酸性粒细胞浸润相关的基因特征在黑色素瘤患者中与总体生存率的提高相关。
6. 最终，这些综合发现强调了ILC2s在黑色素瘤中的杀瘤潜力。
7. 然而，先天淋巴样细胞主要是组织驻留细胞，鉴于ILC2s的可塑性和它们的组织特异性特征（例如肺ILC2s表达CCR2，肠道ILC2s表达CCR4）（图2），肿瘤微环境可能会根据时间、位置和上下文改变ILC2s的受体表达及其功能。

Fig. 2: Inherent and tissue-specific features of ILC2s.

• ILC2s 通常表达警报素细胞因子受体（例如 IL33R 和 IL25R）、调节性细胞因子受体（例如 CD25 和 IFNR）、粘附分子（例如 KLRG1）、共刺激分子（例如 ICOS）和脂质介质受体（例如 CRTH2）。
• CCR2、5-羟色胺受体 2A（HTR2A）和 Nrp1（编码神经纤毛蛋白-1）的高表达作为肺特异性 ILC2 标记。
• CCR4 和 IL17rb（编码 IL25R 的一个亚基）的高表达识别肠道 ILC2s。
• CD103 和 IL18R1（编码 IL18R 的一个亚基）的高表达作为皮肤驻留 ILC2s 的标记。

Antitumour role of eosinophils

Para_01

1. 如前文所述，由TH2细胞和ILC2介导的肿瘤免疫主要涉及效应细胞（如嗜酸性粒细胞）的二次招募。
2. 值得注意的是，与野生型对照小鼠相比，将黑色素瘤细胞静脉注射到缺乏嗜酸性粒细胞的ΔdblGATA小鼠体内时，观察到其肺部定植能力增强。
3. 此外，使用抗SIGLECF抗体进行的嗜酸性粒细胞耗竭导致了黑色素瘤原发肿瘤生长及其转移扩散的增强。
4. 通过利用循环嗜酸性粒细胞水平增加的IL-5转基因小鼠、缺乏嗜酸性粒细胞募集关键趋化因子CCL11（也称为嗜酸性粒细胞活化趋化因子-1）的CCL11缺陷小鼠以及嗜酸性粒细胞缺陷的小鼠品系（Il5−/−Ccl11−/−和ΔdblGATA小鼠），已经证明嗜酸性粒细胞在体内可以减少MCA诱导的纤维肉瘤的发生率，并且在体外可以直接杀死MCA诱导的纤维肉瘤细胞。

Para_02

1. 嗜酸性粒细胞的细胞毒性活性通常归因于其二级颗粒。
2. 事实上，表达MBP（一种破坏脂质双层完整性的物质）的嗜酸性粒细胞在体内消除了小鼠肺部的转移性黑色素瘤细胞，并且其裂解物在体外共培养实验中对癌细胞产生了细胞毒性作用。
3. 同样，将人类嗜酸性粒细胞与Colo-205结直肠癌细胞共培养导致ECP、EDN、TNF和颗粒酶A的释放，从而导致肿瘤细胞的死亡。
4. 嗜酸性粒细胞还因其通过促进肿瘤血管正常化来增强T细胞向肿瘤的浸润而受到关注。

Para_03

1. 临床上，肿瘤相关组织嗜酸性粒细胞增多与人类癌症如口腔鳞状细胞癌和结直肠癌的较好预后相关。
2. 此外，在黑色素瘤患者中发现了白细胞介素33（IL33）表达和嗜酸性粒细胞标志物SIGLEC8与总体生存率之间的正相关关系。
3. 在非血液系统恶性肿瘤患者接受IL-4治疗后，观察到血清和尿液中嗜酸性粒细胞脱颗粒标志物MBP水平升高。
4. 此外，在接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的转移性黑色素瘤患者中，高循环嗜酸性粒细胞计数与较长的中位总生存期相关。
5. 因此，嗜酸性粒细胞增多已被提出作为接受ICB治疗的黑色素瘤患者的潜在预后标志物。
6. 在对ICB治疗有反应的转移性三阴性乳腺癌患者中也发现嗜酸性粒细胞增加。
7. 结合ICB治疗与二肽基肽酶4抑制剂的使用，后者可以截短并失活CCL11，此前已被建议作为一种治疗策略。

Antitumour role of B cells

Para_01

1. B细胞的肿瘤杀伤潜力以前被低估了（参考文献113）。然而，B细胞也存在于肿瘤微环境中，形成通常与患者良好生存结果相关的三级淋巴结构。
2. 在这些结构中，B细胞从初始B细胞成熟为记忆B细胞和浆细胞114,115。
3. 由浆细胞产生的免疫球蛋白E（IgE）长期以来一直与蠕虫感染有关，因为IgE与寄生虫的结合会吸引表达IgE受体的免疫细胞到该部位，导致寄生虫的死亡116。
4. 鉴于实体瘤常被表达IgE受体的免疫细胞浸润，推测由浆细胞产生的IgE也可能在癌症免疫监视中发挥关键作用117。
5. 例如，在早期人类非小细胞肺腺癌中，肿瘤浸润肥大细胞表达高亲和力IgE受体基因MS4A2与良好的预后相关，并与增强的抗肿瘤免疫反应有关118。
6. 此外，较低数量的类胰蛋白酶阳性和糜蛋白酶阳性肥大细胞与晚期黑色素瘤阶段和降低的生存率相关，表明它们具有肿瘤杀伤潜力119。
7. 尽管如此，仍需要更多研究来探讨肥大细胞在肿瘤微环境中的作用。对于评估IgE的作用也是如此，其产生是由IL-4和IL-13诱导的，这是关键的2型细胞因子。
8. 特别是在令人兴奋且新兴的过敏肿瘤学领域，评估IgE水平作为潜在的肿瘤学生物标志物的研究尤为必要120。

Conclusion

Para_01

1. 到目前为止，II型免疫的肿瘤杀伤潜力在很大程度上被忽视了。
2. 实体瘤中存在II型免疫的细胞成分与其生长和进展之间的相关而非因果关系可能是导致这种忽视的原因。
3. 然而，新出现的证据表明，协调II型免疫反应以消除寄生蠕虫的细胞因子和细胞也可能具有保护机体免受肿瘤发生或甚至主动抑制肿瘤发生的潜力（图3）。

Fig. 3: The tumoricidal side of type 2 immunity.

• 多项临床前研究表明，2型免疫反应具有抑制肿瘤生长和进展的潜力。
• ILC2s 的激活是由 TSLP、IL-25 或 IL-33 触发的，这些细胞因子由应激或受损的上皮细胞在应对发育中的肿瘤时产生。
• ILC2s 的效应功能主要通过 IL-4、IL-13、IL-5 和 GM-CSF 介导，这些因子促进杀肿瘤嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的募集和活化，以及 B 细胞类别转换和 IgE 的生成。
• 肥大细胞获得 IgE 后通常会导致其脱颗粒。
• 在 PD1 阻断后，ILC2s 的杀肿瘤潜力可以进一步增强。
• 活化的嗜酸性粒细胞释放如 MBP、EPO、ECP 和 EDN 等细胞毒性分子，直接靶向肿瘤细胞。
• 嗜酸性粒细胞还可以通过血管正常化促进细胞毒性 T 细胞的募集。
• TH2 细胞也可以通过募集巨噬细胞来激活嗜酸性粒细胞或直接抑制肿瘤生长。
• rCAFs 的存在也已被发现，并与某些类型癌症的进展受到抑制有关。
• 相比之下，人 ILC2s 可以直接溶解肿瘤细胞。
• CD155 刺激 ILC2s 上的 DNAM-1 表达，从而诱导 GZMB 表达，导致肿瘤细胞凋亡和/或焦亡。
• ROS，活性氧；RNS，活性氮。

Para_02

1. 一种调和这些看似矛盾的2型免疫特征的方法是通过观察发现，癌症免疫治疗的临床应用，如ICB疗法，揭示了人类癌症主要分为炎症型和非炎症型。
2. 在一些缺乏强烈驱动基因突变的人类癌症中，乘客基因改变的积累促进了抗肿瘤免疫反应，并导致了炎症性肿瘤微环境的建立。
3. 相反，具有强烈驱动基因突变的人类癌症，例如表皮生长因子受体突变，倾向于建立非炎症性肿瘤微环境。
4. 这些驱动基因突变直接抑制免疫反应，创造了一个免疫抑制的非炎症性肿瘤微环境——这一概念被称为免疫-基因组癌症进化假说。
5. 因此，2型免疫可能主要在炎症性癌症中表现出抗肿瘤作用，而在非炎症性肿瘤中则可能促进其生长和进展。

Para_03

1. 新兴的证据表明，2型免疫信号主要不是促肿瘤生成的，这标志着我们对其在癌症中作用的理解发生了范式转变。
2. 认识到2型免疫的情境复杂性可能会为预防性疗法和靶向干预铺平道路，这些疗法有可能提高现有策略的有效性或提供独立的治疗干预。
3. 对2型免疫的重新认识有望重塑癌症免疫疗法的格局。

Para_04

1. 在本文接受后，我们注意到两篇论文（Bai等人和Feng等人）描述了2型免疫的抗肿瘤活性。