PNAS丨南方医科大学李研/暨南大学肖佳合作研究发现ADARp110通过稳定CD24 mRNA促进肝细胞癌进展

iNature · 公众号 · · 2025-01-25 09:49

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ADAR在肝细胞癌（HCC）中高度表达，并与不良预后相关，但其组成异构体ADARp110在肿瘤发生中的作用仍不清楚。

2025年1月14日，南方医科大学李研和暨南大学肖佳共同通讯在 PNAS （IF=9.4）在线发表题为 “ ADARp110 promotes hepatocellular carcinoma progression via stabilization of CD24 mRNA ” 的研究论文。 该研究通过临床样本、肝细胞特异性Adarp110敲入小鼠模型和工程化细胞系研究了ADARp110在HCC中的作用及其潜在机制。

研究发现，ADARp110在人体和小鼠HCC中均呈现过度表达，并与较差的生存预后相关。ADARp110通过抑制总免疫细胞，尤其是细胞毒性GZMB ⁺ CD8 ⁺ T细胞的浸润，同时增加Treg细胞、髓源抑制性细胞（MDSC）和耗竭的CD8 ⁺ T细胞的比例，形成了一个免疫抑制的微环境。机制上，ADARp110通过与SNRPD3和RNPS1相互作用，抑制STAU1介导的mRNA降解，从而稳定CD24 mRNA。CD24通过两种重要机制保护HCC细胞：一是抑制巨噬细胞的吞噬作用，二是减少氧化应激。通过基因沉默或单克隆抗体治疗CD24可抑制ADARp110过表达的肿瘤生长。 作者的研究揭示了ADARp110调控肿瘤免疫微环境的不同机制，并确定CD24为HCC的一个有前景的治疗靶点。

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球约有830,180人死于该病。 尽管抗血管生成治疗和抗PDL1/PD1免疫疗法已显示出令人鼓舞的结果，但只有少数HCC患者能获得良好反应，大多数患者无法获得持久的临床益处。这凸显了揭示HCC发生和发展的机制以及确定有效治疗靶点的迫切需求。

最近，通过对大型RNA测序（RNA-seq）数据集的综合分析，发现A-to-I编辑（腺苷转化为肌苷的编辑）和负责这种编辑的腺苷脱氨酶（ADAR）的表达在包括HCC在内的多种恶性肿瘤中均有增加的趋势。积累的证据表明，ADAR在癌症发病机制中发挥重要作用。之前的研究集中于识别ADAR在癌症中的异常编辑靶点，已证明这种编辑会影响mRNA的密码子读取、剪接、二级结构、稳定性、翻译效率，以及非编码RNA的生物合成和功能。值得注意的是，作者之前报告过，ADAR通过在367位编辑AZIN1，促进了HCC的发生。此外，ADAR在甲状腺癌中编辑CDK13，在骨髓瘤中编辑GLI1，在乳腺癌中编辑GABRA3，这些编辑都显著影响了癌症的进展。除了上述的RNA编辑功能，ADAR还在不依赖于RNA编辑的情况下发挥促进肿瘤的作用。例如，ADAR通过其双链RNA结合活性，结合并稳定CDK2 mRNA，从而推动胶质母细胞瘤的进展。 在HCC中，ADAR通过与Dicer相互作用促进miR-27a的成熟，作为支架发挥作用，而不依赖其RNA编辑和双链RNA结合功能。

ADARp110的表达与HCC预后不良有关（图片源自 PNAS ）

ADAR存在两种异构体：constitutively 表达的ADARp110和干扰素诱导的ADARp150。 两种异构体都有双链RNA结合域（dsRBD）和脱氨酶域，其中ADARp150独特地包含一个Zalpha域，可以结合左手螺旋Z-DNA和Z-RNA，并具有核输出信号（NES）。近年来，干扰素诱导的ADARp150在肿瘤免疫微环境中的重要性逐渐受到关注。ADARp150可以结合双链RNA，下调MDA5/MAVS激活引发的肿瘤内源性干扰素（IFN）反应，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。去除ADAR能恢复肿瘤细胞对IFN的敏感性，并缓解抗PD-1抗体治疗的耐药性。另一方面，组成性表达的ADARp110通常比ADARp150高表达，其功能尚未被充分阐明。 ADARp110上调对癌症免疫微环境的影响仍不明确。

本研究中，作者集中研究了ADARp110异构体在HCC中的作用。作者的研究发现，肝细胞特异性Adarp110敲入小鼠模型促进了HCC的进展。 ADARp110通过稳定CD24的表达，促进了免疫抑制性的肿瘤微环境的形成，从而阻止巨噬细胞的吞噬作用。此外，除了在抑制巨噬细胞吞噬作用中的作用外，CD24还通过减轻氧化应激帮助HCC癌细胞生存。值得注意的是，CD24的表达水平超过了PD-L1，并且几乎仅在HCC的癌细胞中表达。单独应用抗CD24单克隆抗体（mAb）可以有效抑制肿瘤生长。 综上所述，作者的结果表明，CD24作为一个有前景的治疗靶点，可能对高表达ADARp110的HCC患者具有治疗潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2409724122

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