除了免疫检查点PD1/PDL1? 原来还有这么多检查点？

小张聊科研 · 公众号 · 科研 · 2025-02-25 18:00

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PD1/PDL1 是大家最为熟悉的免疫检查点（ Immune Checkpoint ）了，当然除了 PD1/PDL1 外，还有很多对，比如 CTLA-4 与 B7 家族（如 B7-1 和 B7-2 ）、 LAG-3 与 HLA- Ⅱ、 TIM-3 与 GAL9 以及 TIGIT 与 CD155 等等， 新免疫检查点的发现及应用也一直国内外研究的重点和热点方向。

不过，单就检查点来说，并不局限于 PD1/PDL1 ，实际上检查点只是一个常用的说法， 检查点就像工厂流水线上的质检站，它严格把控各阶段的质量。它们是维持生物体内环境稳定、保障生命活动正常进行的关键“关卡”。

下面我们就来盘点一下其它的检查点。

1. 吞噬检查点

吞噬检查点是免疫治疗领域的一个重要概念。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞会通过多种机制来逃避免疫监视和攻击，其中一种方式就是调节免疫细胞的吞噬作用。吞噬检查点是指能够抑制免疫细胞吞噬肿瘤细胞的信号通路或分子。例如， 肿瘤细胞表面的 CD47 分子与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α结合，就会向巨噬细胞发出“不要吃我”的信号，从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。 通过靶向这些吞噬检查点，如使用抗 CD47 抗体等药物，可以解除对免疫细胞吞噬作用的抑制，增强免疫细胞对肿瘤细胞的吞噬和清除能力，为肿瘤治疗提供了新的策略和思路。

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研究主要关注“ CD47-SIRP α阻断与西妥昔单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌的作用机制 ”，研究发现 CD47-SIRP α阻断可增强巨噬细胞介导的癌细胞清除，使头颈部鳞状细胞癌对西妥昔单抗更敏感。 具体机制为 CD47-SIRP α抑制可上调巨噬细胞表面的 CD11b/CD18 ，加速巨噬细胞与癌细胞间的黏附，进而增强后续的吞噬作用，阻断巨噬细胞 CD11b/CD18 与癌细胞 ICAM1 的相互作用会消除由 CD47-SIRP α阻断诱导的细胞间黏附和吞噬。

2. 细胞周期检查点

细胞周期检查点是细胞周期调控的关键环节，主要有 G1 期、 S 期和 G2 期检查点。 G1 期检查点检测细胞营养、能量及 DNA 损伤情况，若条件适宜且无损伤，细胞进入 S 期。 S 期检查点监控 DNA 复制的完整性和准确性，发现错误或损伤会暂停周期进程以便修复。 G2 期检查点检查 DNA 是否完整复制且无损伤，为有丝分裂做准备。这些检查点通过复杂信号通路和调控蛋白相互作用，确保细胞周期有序进行，避免异常细胞产生，维持细胞正常生长和组织稳态。

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研究主要关注“ 抑制 G2/M 期检查点以增强烷化剂化疗效果的作用机制 ”，研究发现 PKMYT1 在确保细胞在基因毒性应激下存活中起关键作用，其耗竭会使癌细胞对烷化剂替莫唑胺诱导的细胞毒性显著增强。 机制上，抑制 Myt1 会迫使 G2/M 期停滞的细胞在未完全修复 DNA 损伤时提前进入有丝分裂期，导致严重的有丝分裂异常，最终大量细胞凋亡。

3. 代谢检查点

代谢检查点是指代谢通路中的一些重要酶或受体，其活性的高低直接影响到细胞的功能。 在肿瘤微环境中，免疫细胞的代谢对免疫细胞分化、表型转化和效应功能至关重要，因此，对免疫细胞内代谢变化的研究是免疫代谢领域不可或缺的一部分。

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研究主要关注“ MTHFD2 在 T 细胞代谢重编程及免疫功能中的作用机制 ”，研究发现 MTHFD2 通过调节从头嘌呤合成和信号传导，促进激活 T 细胞的增殖和炎症细胞因子的产生。在致病性 Th17 细胞中， MTHFD2 防止转录因子 FoxP3 的异常上调及不适当的抑制能力获得，且 MTHFD2 缺乏还促进了调节性 T 细胞的分化。 具体机制为， MTHFD2 抑制导致嘌呤池耗竭、嘌呤生物合成中间产物积累以及营养感应器 mTORC1 信号降低。此外， MTHFD2 对 Th17 细胞中 DNA 和组蛋白甲基化也至关重要。

研究主要关注“ STING 对有氧糖酵解的调节及其在抗肿瘤免疫中的作用机制

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