一、引言
2024年9月13日，复旦大学附属中山医院召开会议，宣布周俭正式担任院长一职。樊嘉院士因年龄原因，决定不再继续担任院长。
樊嘉院士是我国肝胆科领域的杰出代表，凭借其卓越的科研能力和深厚的医学造诣，为中国乃至全球的肝胆疾病研究做出了重要贡献。本文将对樊嘉院士的科研历程进行概述，探讨其在肝胆医学领域的成就及影响。
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“当时对医学的概念并不深，但我知道医生未来能够治病救人。就跟我修机器一样，现在修机器，将来修人，我觉得这个非常好。”
樊嘉院士于1958年出生，年幼时曾在纺织厂担任机修工。随着高考的恢复，樊嘉院士顺利考入南通医学院。在校期间，他成绩优异，毕业后被选中留校任教两年。凭借对医学的热爱和对科学的不断追求，樊嘉院士在本科毕业两年后毅然决定继续深造，报考南京铁道医学院。1988年，他获得南京铁道医学院（现东南大学医学院）的硕士学位，1995年又获得上海医科大学（现复旦大学上海医学院）的博士学位，师从余业勤教授和汤钊猷院士。1999年，樊嘉院士以高级访问学者身份赴美国匹兹堡大学移植中心从事肝移植及肝脏外科临床研究。通过系统的医学知识培养和严谨的临床训练，樊嘉院士锻造了卓越的手术技能。
回国后，樊嘉院士迅速投身于医院的肝胆外科工作。截至目前，由樊嘉院士亲自主刀完成的肝癌切除手术已超过一万例，肝移植病例也超过三千例。这些经历不仅使他积累了丰富的临床经验，也为后来的科学研究奠定了坚实的基础。2013年，樊嘉院士担任复旦大学附属中山医院院长，2017年当选中国科学院院士。
图1：樊嘉院士正在为肝癌患者进行肝切除手术
“怎么样成为一名良医？我认为医德为本，修身为上。病人为本，修术为本，我们以病人为本，以勤为本，以修业为上。”
樊嘉院士重点关注肝脏疾病的早期诊断与治疗。他的研究主要集中在肝炎、肝硬化及肝癌等疾病的病理机制、早期筛查技术以及治疗方法的探索上。主持及参与的课题有：肝癌微环境在肝癌转移复发中的作用研究、肝癌转移复发的预测及干预治疗、趋化因子与肝癌门静脉侵犯倾向性、肝癌门静脉癌栓的形成机制及防治研究、提高原发性肝癌疗效的优化综合治疗的研究、肝癌复发转移的分子机制及干预研究等多个科研项目。通过对大量临床病例的分析，樊院士提出了多项创新性的理论，为肝胆疾病的理解提供了新的视角。
1. 首创肝癌合并门静脉癌栓多模式综合治疗技术，使合并门静脉癌栓的晚期肝癌由“不可治”变为“部分可治”
从事肝胆肿瘤外科近30年，樊嘉院士在肝癌的早期诊断和治疗方面取得众多成果，并创造了多项世界记录。包括由其主刀的世界首例“废弃肝脏”成人-儿童部分肝移植手术、亚洲首例成人肝心联合移植、亚洲首例机器人辅助活体供肝移植手术、中国首例经典劈裂式肝移植术等。2008年由其作为第一发明人，首创肝癌合并门静脉癌栓多模式综合治疗技术，使得经过手术治疗后患者的5年生存率延长到了28.8%，之前被认为无法手术的肝癌患者，手术治疗后的1年生存率从11.4%延长到41.3%，这一技术成果获得2008年国家科技进步二等奖，并被写入卫计委原发性肝癌诊疗规范（2016年版）。
2. 肝癌肝移植“上海-复旦标准”和移植后转移复发防治综合策略，明显提高了肝癌病人移植术后生存率
“上海-复旦标准“，即是指单发肿瘤直径≤9cm，或多发肿瘤≤3个，且最大肿瘤直径≤5cm，全部肿瘤直径总和≤9cm，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的肝癌患者。2006年，为了评估不同适应症标准对肝癌肝移植预后的影响，探讨建立适合中国国情的肝癌肝移植适应新标准，樊嘉院士研究团队回顾性的分析了251例肝细胞癌肝癌病例。生存分析结果表明“上海-复旦标准”与国际通用的“米兰标准“相比，肝癌患者生存率之间无显著差异，但入选病例显著由“米兰标准”的93例增至“上海-复旦标准”的151例。在未降低术后总体生存率和无瘤生存率的前体下，“上海-复旦标准”扩大了肝癌肝移植适应范围，较“米兰标准”更适合中国国情。该研究成果于2012年获得国家科技进步二等奖。
图2：超过“米兰标准”但符合“上海-复旦标准”的病例与“米兰标准”病例术后无瘤生存率比较代表性论文：
樊嘉, 徐泱, 周俭. 提高肝癌肝移植预后的关键:适应证的选择 [J]. 继续医学教育, 2006, (09): 38-40.
樊嘉, 徐泱, 周俭, et al. 选择适合中国国情的肝癌肝移植适应证 [J]. 医学研究杂志, 2006, (11): 3-5.
樊嘉, 周俭, 徐泱, et al. 肝癌肝移植适应证的选择:上海复旦标准 [J]. 中华医学杂志, 2006, (18): 1227-31.
樊嘉, 徐泱. 肝癌肝移植适应证的探索 [J]. 肝胆胰外科杂志, 2007, (01): 1-3.
樊嘉, 杨广顺, 傅志仁, et al. 肝癌肝移植适应证标准——验证及再思考 [J]. 器官移植, 2010, 1(03): 155-7+69.
3、CD151是肝癌肿瘤微环境中调控肝癌进展的关键分子
CD151是一种细胞表面糖蛋白，属于整合素家族，在细胞粘附、迁移和信号转导中发挥着关键作用。樊嘉院士的研究表明，CD151和c-Met蛋白在肝细胞癌（HCC）中显著高表达，并与肝癌细胞的转移性呈正相关。过表达CD151的肿瘤细胞分泌较高水平的基质金属蛋白酶-9（MMP-9），表现出更强的转移性和侵袭性。当CD151在肝内胆管癌（ICC）细胞中下调表达时，肝内胆管癌细胞的体外转移和浸润能力显著降低，表明CD151可能是ICC的潜在治疗靶标。此外，樊嘉院士发现CD151通过与整合素α6β1形成功能复合体，在HCC的进展过程中发挥多重作用。基于这一发现，研发了针对CD151-整合素α6β1结构域的单克隆抗体。体内实验结果显示，该抗体能够显著抑制小鼠肿瘤生长及HCC转移。在高表达α6β1和CD151的细胞中，层粘连蛋白-5（laminin-5）通过诱导上皮-间质转化（EMT）促进细胞扩展。同时，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂和针对CD151或α6β1的抗体能够有效逆转EMT过程。这些研究结果对于肝癌的诊断和治疗提供了重要的理论基础和实践指导，推动了相关领域的研究进展。
图3：CD151/α6β1共同诱导EMT过程的主要分子机理示意图代表性论文：
KE A W, SHI G M, ZHOU J, et al. Role of overexpression of CD151 and/or c-Met in predicting prognosis of hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology, 2009, 49(2): 491-503.
HUANG X Y, KE A W, SHI G M, et al. Overexpression of CD151 as an adverse marker for intrahepatic cholangiocarcinoma patients [J]. Cancer, 2010, 116(23): 5440-51.
SHI G M, KE A W, ZHOU J, et al. CD151 modulates expression of matrix metalloproteinase 9 and promotes neoangiogenesis and progression of hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology, 2010, 52(1): 183-96.
DEVBHANDARI R P, SHI G M, KE A W, et al. Profiling of the tetraspanin CD151 web and conspiracy of CD151/integrin β1 complex in the progression of hepatocellular carcinoma [J]. PLoS One, 2011, 6(9): e24901.
KE A W, SHI G M, ZHOU J, et al. CD151 amplifies signaling by integrin α6β1 to PI3K and induces the epithelial-mesenchymal transition in HCC cells [J]. Gastroenterology, 2011, 140(5): 1629-41.e15.
KE A W, ZHANG P F, SHEN Y H, et al. Generation and characterization of a tetraspanin CD151/integrin α6β1-binding domain competitively binding monoclonal antibody for inhibition of tumor progression in HCC [J]. Oncotarget, 2016, 7(5): 6314-22.
4、miRNA：超越甲胎蛋白的早期肝癌精准标志物
甲胎蛋白（AFP）是一种在胎儿发育过程中由肝脏和卵黄囊产生的蛋白质。在正常情况下其在肝脏内的表达水平很低，但是在肝癌中的表达会显著增高，因此临床中经常将其作为肝癌肿瘤进展的评判标准之一。然而在临床中约有30%左右的甲胎蛋白阴性患者，难以通过常规手段检测发现肝内肿瘤。
在2011年，樊嘉院士研究团队在《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表了一项重要研究，发现早期肝癌患者血浆中存在7种miRNA（miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a、miR-27a以及miR-801），这些miRNA可共同用于评估早期肝癌的进展。樊嘉院士研究团队将这一研究成果转化为一种便于临床使用的试剂盒。只需采集0.2毫升的血浆样本，通过检测这7种miRNA的水平，即可准确诊断肝癌的进展程度，该方法的灵敏度和特异性均超过80%。目前，该研究成果已获得中国、日本和韩国等国家的专利授权。此外研究团队还发现不受病因影响的两种miRNAs（miR-106b和miR-181b），可作为肝硬化程度的分类标志物，在乙型肝炎（CHB）相关肝硬化的AUC达到0.882，非CHB相关肝硬化的AUC达到0.915。血浆来源的miR-21、miR-122以及CA19-9可联合用于识别高风险、大肿瘤的肝内胆管癌亚型患者。通过检测血浆中特定的miRNA，不仅能够提高早期肝癌患者的识别率，还极大的提升了诊断的便捷性。这些研究成果的专利授权，更是标志着基础研究向临床应用的成功转化，将极大地推动肝癌的早期诊断与治疗。
图4：由7种microRNA组成的肝癌预测试剂盒表现出高敏感性和特异性
代表性论文：
ZHOU J, YU L, GAO X, et al. Plasma microRNA panel to diagnose hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(36): 4781-8.
HU J, WANG Z, TAN C J, et al. Plasma microRNA, a potential biomarker for acute rejection after liver transplantation [J]. Transplantation, 2013, 95(8): 991-9.
HU J, WANG Y N, SONG D J, et al. A High-Accuracy Model Based on Plasma miRNAs Diagnoses Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Single Center with 1001 Samples [J]. Diagnostics (Basel), 2021, 11(4).
HUANG A, GUO D Z, WANG Y P, et al. Plasma MicroRNA Panel Predicts Early Tumor Recurrence in Patients with Hepatocellular Carcinoma after Liver Transplantation [J]. J Cancer, 2021, 12(23): 7190-200.
5、CNS揭示肝癌肿瘤微环境免疫景观
“肝癌转移复发的机制很复杂，有细胞本身的原因，也有微环境的原因。肝癌的生长、侵袭、转移复发都离不开肿瘤微环境。”
樊嘉院士在国内外率先带领团队开展肿瘤微环境调控肝癌复发与转移的分子机制研究。近年来，他作为第一作者或通讯作者（包括共同作者）发表了超过800篇相关研究论文，涵盖多个顶级期刊和重要子刊，总影响因子超过1000分。接下来小编和大家分享近年来樊嘉院士发表的几篇顶刊研究。
肝细胞癌的复发率较高，5年生存率较低。肝细胞癌患者的蛋白组分析可有助于设计有效的抗癌疗法。在2019年，樊嘉院士研究团队在《NATURE》杂志上发表了一项重要研究。通过对110例HBV感染患者的配对肿瘤和非肿瘤组织进行蛋白组学和磷酸蛋白质组学的联合分析，研究将患者分为三组：仅需手术治疗的S-I组、需要手术和辅助治疗的S-II组，以及易出现远端转移的S-III组。结果显示，S-III组的临床预后最差，其典型特征为胆固醇稳态的破坏及甾醇O-酰基转移酶1（SOAT1）的高表达。在肿瘤异体移植小鼠模型中，使用SOAT1抑制剂显著降低了高表达SOAT1的肿瘤大小，并改善了小鼠的生存预后。该研究提出的早期肝细胞癌蛋白组学分层为肝癌的肿瘤生物学提供了新见解。
图5：HBV感染的早期肝癌蛋白组联合分析策略
2021年，樊嘉院士研究团队在《CELL》杂志上发表了一项重要研究成果。通过整合分析18个原发性和早期复发的肝细胞癌患者的单细胞转录组数据，研究团队发现相较原发性肝癌肿瘤样本，早期复发肿瘤来源的调节性T细胞（Treg）减少，树突状细胞（DCs）和CD8+ T细胞增多。其中早期复发肿瘤来源的CD161+ CD8+ T细胞表现出较低细胞毒性状态，这类细胞的富集与肝癌患者较差的预后相关。
图6：单细胞测序揭示早期肝癌肿瘤微环境免疫异质性B细胞是组成肿瘤免疫微环境中重要的一环。B细胞的主要作用包括抗原递呈、分泌抗体、免疫调节以及产生记忆反应等。今年，高强教授和樊嘉院士团队在《SCIENCE》杂志上发表的一项研究成果，系统性的揭示了20种癌症中，肿瘤微环境中B细胞的表型功能异质性。分析发现癌症来源B细胞可划分为15大亚群，对浆细胞进一步聚类可分为10个不同的小亚群。其中肿瘤浸润的浆细胞分化包括两种应答（GC和EF）途径，不同癌症类型具有不同的浆细胞应答模式。研究人员深入探究了DUSP4+ AtM B细胞在多种癌症中的特殊表型，功能以及相关表达机制。多癌种B细胞转录组图谱能更好的帮助科研人员理解肿瘤浸润B细胞的不同应答模式，进而考虑靶向B细胞的免疫治疗潜力。
图7：多癌种肿瘤浸润B细胞图谱研究中性粒细胞是抵御病原体入侵的有效防御者。然而其在体内的半衰期较短，探索中性粒细胞在癌症中的作用充满挑战。今年，樊嘉院士研究团队在《CELL》杂志上发表的一项研究成果，通过分析整合17种癌症来源的143名患者的转录组数据集，揭示了中性粒细胞在癌症肿瘤微环境中的多种表现模式，并发现中性粒细胞可以引发T细胞反应，富含亮氨酸的饮食策略或输注HLA-DR+ CD74+ 的中性粒细胞可以增强PD-1的肿瘤免疫治疗效果。
图8：单细胞测序揭示17种癌症中中性粒细胞异质性
代表性论文
JIANG Y, SUN A, ZHAO Y, et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma [J]. Nature, 2019, 567(7747): 257-61.
SUN Y, WU L, ZHONG Y, et al. Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma [J]. Cell, 2021, 184(2): 404-21.e16.
MA J, WU Y, MA L, et al. A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers [J]. Science, 2024, 384(6695): eadj4857.
WU Y, MA J, YANG X, et al. Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency [J]. Cell, 2024, 187(6): 1422-39.e24.
樊院士积极参与国际学术交流，与世界各地的肝胆领域专家建立了广泛的合作关系。他曾多次出席国际学术会议，分享自己的研究成果，并参与制定国际肝脏疾病的诊疗指南，编写了诸多肝病相关教材，包括但不限于《肝胆胰肿瘤诊断治疗学》、《实用肝移植300问》、《实用外科学 第四版上下》、《围术期重症检测与治疗》、《肝胆胰肿瘤病理、影像与临床》等专著。
樊嘉院士的科研历程同时也是中国肝胆医学发展历程的缩影。他的成就不仅体现在科研成果上，更在于对医学教育和国际学术交流的贡献。通过不断探索和创新，樊嘉院士为肝胆疾病的早期诊断与治疗开辟了新的道路，特别是在精准医学和个体化治疗方面，推动肝胆医学的进一步发展。他的研究不仅将为中国的肝胆疾病防治提供新的思路，也将为全球医学界贡献更多的智慧。
