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甲状腺未分化癌（ATC），也称“甲状腺间变癌”，是甲状腺癌中少见但恶性程度非常高、预后非常差的病理类型，多数患者发现即为IV期。根据《甲状腺未分化癌诊疗专家共识2023》，
甲状腺未分化癌
患者中位总生存（OS）期仅5个月，1年OS率为20%，是构成甲状腺癌死亡风险威胁的重要占比人群
。
近日，来自MD安德森癌症中心的研究人员在
JAMA
Oncology
发表重要研究
，
证实抗PD-L1免疫疗法与突变驱动的靶向治疗相结合的策略，可有效延长
甲状腺未分化癌
患者中位OS
，其中
BRAF
V600E
突变患者接受
维莫非尼
（靶向
BRAFV600E
突变的抑制剂）
/cobimetinib
（小分子MEK激酶抑制剂）
联合阿替利珠单抗
（PD-L1抑制剂）
的治疗策略，
中位OS可达43个月，相比于既往5个月中位OS，该组合疗法中位OS翻了近9倍！此外，
整体中位OS达到了19个月，文章表示，这是迄今为止作者团队所知已报告的
甲状腺未分化癌
治疗所达到的最长中位OS，超过了既往具有里程碑意义的中位OS。
研究第一作者兼通讯作者，来自MD安德森癌症中心的Maria Cabanillas教授表示：“我们的研究证实了免疫疗法+靶向治疗为
甲状腺未分化癌
患者带来了获益，目前我们中心已将这种联合疗法作为
BRAF
突变的
甲状腺未分化癌
患者的标准治疗策略”。
截图来源：
JAMA Oncology
这是一项单中心、平行队列、根据肿瘤突变状态分配靶向治疗的2期临床试验。研究纳入了
甲状腺未分化癌
患者43例，基线时患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2分，器官功能良好，根据患者具体基因突变情况选择相应的治疗措施，其中：
-
队列1（19例）：
BRAF
V600E
突变患者，接受维莫非尼
/cobimetinib
联合阿替利珠单抗
治疗；
-
队列
2
（
21
例）：
RAS
突变（
NRAS
突变、
KRAS
突变或
HRAS
突变）或
NF1/2
突变患者，接受
cobimetinib
联合阿替利珠单抗治疗；
-
队列
3
（
3
例）：
无任何突变的患者接受贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗；
若存在
VEGF
抑制剂禁忌证，则采用以紫杉醇化疗为基础联合阿替利珠单抗治疗
。
文章指出，采用联合治疗策略是考虑到相比于靶向治疗，免疫治疗起效时间更长，而对于
甲状腺未分化癌这类局部快速进展的肿瘤，需要起效更迅速的治疗策略。考虑到旁路信号通路的激活是癌症靶向治疗耐药性的常见机制，研究人员选择了联合完全不同作用机制的免疫疗法。此外，既往也有研究显示，靶向治疗可能会改变肿瘤免疫环境，可能与免疫治疗起到协同作用。
队列1有1例患者退出研究，因此最终可评价患者为42例，数据截止时，29例（69%）患者死亡，13例（31%）例患者存活。研究结果显示，
中位随访时间18.97个月时，队列1~3的
甲状腺未分化癌
患者中位OS（主要研究终点）为18.23个月，中位无进展生存期（PFS）为7.98个月
，其中队列1的中位OS和PFS显著优于队列2和队列3：
-
队列1：
中位随访42.14个月时，
中位OS为43.24个月
[95%CI：16~尚未达到（NE）]，
中位PFS为13.93个月
（95%CI：6.60~64.13）；
-
队列
2
：
中位随访
8.74
个月时，中位
OS
为
8.74
个月（
95%CI
：
5.13~36.96
），中位
PFS
为
4.8
个月（
95%CI
：
1.84~14.69
）；
-
队列
3
：
中位随访
6.21
个月时，中位
OS
为
6.21
个月（
95%CI
：
4.1~NE
），中位
PFS
为
1.3
个月（
95%CI
：
1.3~NE
）；
▲队列1（深绿色）、队列2（橙色）和队列3（蓝色）的OS（图A）与PFS（图B）对比（图片来源：参考文献[1]）
此外，队列1和队列2客观缓解率（ORR）分别为50%和14%。3个队列共有15例（36%）患者接受了超过12个月的治疗，且20例（48%）患者治疗第二年仍存活。
值得关注的是，队列1中有8例患者在治疗期间发生疾病进展或因此而死亡，其中仅有2例患者存在新的基因突变，分别为
NRAS
Q61K
突变和TERT启动子区域的
−124C
突变。文章表示，BRAF抑制剂治疗
甲状腺未分化癌的耐药机制是临床研究热点方向之一，此前曾有研究报道过这种特别的
RAS
突变可能与甲状腺乳头状癌和甲状腺未分化癌的耐药机制有关，这些肿瘤可能将这种
RAS
突变作为抑制MAPK旁路的替代途径。
安全性方面，队列1中有1例患者死亡原因为结肠穿孔，被认为可能与试验相关，队列2发生了1例2级结肠穿孔，其他值得临床注意的不良事件包括结肠炎、视神经乳头水肿等，整体安全可控。
文章特别指出，该研究治疗操作考虑了临床实践中
甲状腺未分化癌
患者的实际情况，因为研究允许需口服靶向药但无法吞咽的患者入组，队列1和队列2均允许使用cobimetinib混悬液或压碎后兑入食物中，以管饲的方式服药，较为宽松的筛选条件也是该研究能够在4年的时间内有52例患者入组的原因，而既往大多数
甲状腺未分化癌
相关试验都很难完成初始的患者入组。这对未来
甲状腺未分化癌
相关研究提供了不同角度的借鉴意义，即设计更为合理的试验流程，以更符合临床实践条件并及时完成研究，是诸如
甲状腺未分化癌
这类罕见癌症研究成功完成的关键所在。
总之，这项非随机对照研究发现，
由突变驱动靶向治疗联合PD-L1抑制剂免疫治疗是延长
甲状腺未分化癌
患者OS的一种具有前景的策略
。未来需要在非
BRAF
突变的
甲状腺未分化癌
患者中继续探索更适合的靶向药物治疗方案。
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JAMA Oncology
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