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撰文：南方医科大学 Mie

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

间充质干细胞（MSC）具有免疫调节特性、再生能力，可分泌多种细胞因子，是非常有潜在前景的膝骨关节炎（OA）治疗候选者。

当前在一些国家已有治疗OA的MSC产品获批上市，例如韩国获批用于治疗退行性关节炎和软骨缺陷的CARTISTEM®，印度药物管制总局批准的膝关节OA同种异体细胞疗法StemOne®。近年来，针对膝骨关关节炎的临床效果也一直备受关注。今天我们就通过发表在Nature子刊上的文献来了解间充质干细胞治疗骨关节炎的效果。

日前，加拿大多伦多大学研究团队在nature子刊cellular & molecular immunology杂志上发表了相关综述[1]，基于15项随机对照临床试验（RCTs）和11项使用培养扩增的间充质干细胞（MSC）治疗膝关节骨关节炎（OA）的非随机RCT的评估结果，发现MSC对减轻疼痛和症状和软骨保护和/或修复的积极影响，表明间充质干细胞在缓解OA症状和疾病进展方面显示出作为多模式疗法的前景。

26项临床试验，610名患者的数据证实临床疗效

为了从大量报告的数据中严格探索MSC疗法的临床疗效，研究团队收集了关于MSC对OA影响的已发表数据，经过一系列条件筛选，最终纳入15项随机对照临床试验（RCTs）和11项使用培养扩增的间充质干细胞治疗膝关节骨关节炎的非随机RCT，共有610名患者。

根据OA的放射学和临床证据诊断的OA患者，Kellgren-Lawrence（KL）分级为1-4级。多个临床相关终点，包括骨关节炎指数（WOMAC），视觉模拟量表（VAS）评分，国际膝关节文献委员会（IKDC）评分，膝关节损伤和骨关节炎结局评分（KOOS），数字疼痛评定量表（NPRS）评分等被用作患者报告的结局指标（PROM），并因研究而异。

总体而言，研究团队观察到MSCs的净阳性治疗效果，临床试验显示相对于组内基线，在治疗终点VAS（9/12试验），KOOS疼痛（4/5），WOMAC疼痛和总（9/11）或NPRS（1/1）评分均有所改善。

12/15的RCTs显示，相对于基线值，最终随访时，大多数各自的终点都有所改善，而相对于对照组，11/15的试验发现临床结局明显更好。在5/6的MSC同种异体试验中，与对照组相比，PROM（WOMAC，KOOS和KSCRS评分）有显着改善。同样，在8/9篇使用自体MSCs的RCT中，PROM有显著改善。以上数据表明MSC治疗对OA的积极影响。

临床证据：间充质干细胞抑制炎症，改善疾病

一项包含119例患者的I/IIa期膝关节OA临床试验证明了MSC调节OA关节内的炎症。

经过40个月的随访，发现患者体内促炎细胞因子相对于基线显著降低，同时注意到KOOS疼痛、症状和生活质量以及WOMAC僵硬度分量表评分相对于基线有显著改善。

图片来自文献[1]

另一项膝骨关节炎试验还研究了关节内间充质干细胞注射后炎症生物标志物的全身和局部水平。发现在膝关节OA患者中，相对于关节镜清创术和HA注射，MSC注射和血小板裂解物（三个月注射MSC和血小板裂解物，间隔三天）具有全身抗炎作用;与基线水平相比，促炎细胞因子水平显著降低。表明MSC对于骨关节炎存在较好的抑制炎症作用，从而改善疾病。

临床证据：软骨保护和软骨修复

迄今为止，大多数MSC治疗OA的临床试验都集中在软骨变化上，因为软骨降解是OA的标志。

在这篇文献中，研究团队总共确定了21项临床研究（表2），这些研究提供了关节内注射MSC对膝关节OA的软骨保护或软骨再生作用的证据，包括通过成像方式，关节镜检查，软骨组织活检分析以及测量血清，血浆和尿液中软骨分解的生物标志物。虽然大多数探讨软骨修复的已发表研究表明，MSC注射具有再生（14/21或66%）或软骨保护（4/21或20%）作用，但其他一些（3/21或14%）没有检测到软骨体积或完整性的改善。表明需要更多、更高把握度且对照良好的研究来进一步证明其修复作用。

表2 MSC注射对膝关节OA软骨的临床效果（21项研究部分表示）

未来临床发展思考：作用机制仍然需要进一步探讨

骨关节炎是一种退行性多因素疾病，伴有结构性、炎症性和代谢性变化，这些变化以时间和患者特异性的方式波动。骨关节炎是最常见的关节炎类型，截至2020年，全球40岁及以上人群中估计有6.5亿人受其影响，发病率为每1万人年中有203例。据估计，全球年龄标准化膝关节骨关节炎患病率为3.8%，其中女性患病率高于男性。

OA患者行动受限，生活质量显著下降。目前的症状缓解方法包括改变生活方式，注射改善症状的药物如皮质类固醇、透明质酸（HA）、富血小板血浆（PRP）等，直到可以进行手术关节置换术（仅用于终末期OA患者）。因此，OA缺乏有效的治疗方法，迫切需要对新的和现有的疗法进行临床研究。

近年来，间充质干细胞的临床试验不断向人们证实，间充质干细胞有望成为骨关节炎临床治疗的全新方案。

然而，关于间充质干细胞在OA中的作用机制的临床证据仍然有限，虽然610名患者的样本量相对较小，后续还需要开展更大型的随机对照试验来进一步证明MSC治疗OA的效果。但不可否认的是MSC治疗可减轻OA患者疼痛并改善了软骨病变，同时起到软骨保护作用。

但过往研究对临床作用机制的见解仍比较少。因此，后续应将作用机制纳入研究要点之一。此外，后续仍需要根据OA患者亚群与基础免疫调节，来设计适合OA患者的MSCs治疗相匹配的需求，以推进该领域研究快速发展。

参考文献：

[1] Copp G, Robb KP, Viswanathan S. Culture-expanded mesenchymal stromal cell therapy: does it work in knee osteoarthritis? A pathway to clinical success [published online ahead of print, 2023 Apr 25]. Cell Mol Immunol. 2023;10.1038/s41423-023-01020-1.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37095295/

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