利用固有免疫途径促进癌症治疗进展

靶向固有免疫通路的激动剂可以改善肿瘤预后。固有免疫通路的靶向药物治疗效果的不确定性是一个亟待研究的关键问题。今天分享一篇2024年3月发表在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF：39.3)的综述文章，研究发现固有免疫通路的作用具有异质性，与肿瘤的发展阶段、通路状态和特定的细胞类型有关。固有免疫通路激活的促肿瘤效应本质上反映了对经典通路的抑制和潜在促肿瘤替代通路的激活。

一. 研究背景

免疫治疗的出现彻底改变了免疫检查点阻断剂(ICB)治疗癌症的模式。这些单克隆抗体阻断免疫检查点相关分子如PD - 1、PD-L1和CTLA-4，通过抑制T细胞内的免疫抑制信号发挥作用，从而放大T细胞介导的肿瘤细胞毒性。虽然ICB的应用为多种癌症治疗带来了积极的结果，但其有效性在很大程度上取决于存在能够根除肿瘤内癌细胞的细胞毒性T细胞。不幸的是，并不是所有的肿瘤都有足够的这些有效消退的有效细胞。根据免疫特征，肿瘤可分为4类:热性、变异型排除、变异型免疫抑制和冷性，分别代表T细胞高浸润、T细胞外周浸润无肿瘤浸润、T细胞浸润伴免疫抑制和T细胞无浸润。与热肿瘤相比，冷肿瘤本质上缺乏T细胞浸润，表型改变的肿瘤由于空间或功能限制而无法利用T细胞功能对于冷肿瘤，如胶质母细胞瘤和胰腺癌的ICB尚未取得重大突破。改善这些类型肿瘤患者的结局仍然是一项挑战。

固有免疫通路是免疫系统的重要组成部分，在免疫系统激活中起着至关重要的作用。固有免疫反应的一个特点是其“广泛”的范围。这一点很明显，因为它广泛存在于各种类型的细胞中，并且能够分泌干扰素(IFN)和无数细胞因子，从而改变整个免疫格局。免疫抑制表型的免疫细胞仍保留其抗肿瘤潜能，有效的干预措施可刺激其向抗肿瘤表型重编程。固有免疫通路的扩展效应可抵消TME的抑制性，从而为细胞重编程提供强有力的信号强化。此外，固有免疫通路的激活在抗原呈递细胞(APC)的成熟、抗原呈递和共刺激分子的表达中起着关键作用，而这是APC激活T细胞必不可少的步骤。尽管在临床前试验中显示出显著的疗效，但针对固有免疫通路的靶向药物在临床环境中只取得了有限的成功。此外，固有免疫通路的下游信号可能有助于促进肿瘤的发生。

这篇综述深入研究了存在于TME中的各种免疫细胞的免疫状态，重点关注其代谢介导的免疫抑制转化以及抗肿瘤重编程的前景。进一步阐明了常见的固有免疫通路的作用，研究了它们对肿瘤发生、发展和转移的影响，以及它们在TME中不同细胞间的异质性功能，以及它们在肿瘤学背景下的失调。关于这一主题的讨论提出了两个核心观点:固有免疫通路将免疫抑制细胞重编程为抗肿瘤细胞的潜力，以及固有免疫通路在TME中的异常塑造导致单一激动剂应用的不稳定性和不可靠性。本文总结了固有免疫激动剂在现有临床试验中很有前景的抗肿瘤结果及其已建立的安全性，对现有固有免疫通路激动剂的应用策略进行了整理和分类，强调了靶向固有免疫通路的前景以及联合多靶点治疗在克服异常肿瘤信号通路中的重要性。最后讨论了未来如何克服固有免疫通路靶向治疗的障碍。

二. 主要结果

1. 肿瘤微环境中的免疫景观

TME内的免疫细胞对肿瘤的进展和治疗至关重要。本节主要探讨TME如何在发育、功能和代谢方面重塑固有免疫，以及如何靶向固有免疫细胞以克服免疫抑制状态(图1)。主要阐述了TME中的免疫抑制情况，并讨论了各种免疫成分的抗肿瘤潜力。

肿瘤相关巨噬细胞：

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是介导TME慢性炎症的关键免疫细胞，广泛存在于所有肿瘤类型中。巨噬细胞的一个显著特征是极化，这赋予了巨噬细胞抗炎和促炎的能力，并且以辅助性T细胞(Th) 1和2的分类为基础，将其分为抗肿瘤M1型和促肿瘤M2型。在肿瘤的产生过程中，M1型巨噬细胞发挥着免疫监视和消灭的作用。它们具有强大的吞噬活性和抗原呈递能力，可激活T细胞并释放促进炎症的细胞因子。虽然M2型TAMs与TME形成正反馈回路，但这一回路可以通过将TAMs再转化为M1表型来打破。此外，几种干预措施已显示出将TAMs重编程为抗肿瘤表型的前景。虽然TAMs通过TME呈现出主要的免疫抑制特性，但它们仍然具有抗肿瘤潜能。

TAMs包括单核细胞来源的巨噬细胞(MDMs)和组织驻留的巨噬细胞(TRMs) 。MDMs从循环单核细胞募集到TME中，在那里它们受到肿瘤环境的影响而分化。之后MDMs可以不断地从骨髓中的造血干细胞补充和更新，同时通过自我增殖维持和扩大其种群。然而，尽管MDMs是TAMs中的主要组，但往往未能表现出有效的抗肿瘤应答。TRMs起源于早期的卵黄囊祖细胞，具有相对较长的寿命。它们通过自我更新而不是依赖单核细胞来维持种群内稳态。TRMs在特定组织的引导下获得组织特异性功能。它们被认为是监视肿瘤发生的哨兵，能够抑制肿瘤生长。TRMs在肿瘤中的作用和机制仍存在许多争议。小胶质细胞是研究最广泛的TRMs之一。它们在胶质瘤的发生发展中起着类似于MDMs的双重作用。通过小胶质细胞，发现了调节TRMs以抑制其促肿瘤转化的重要性。研究表明在胶质瘤环境中小胶质细胞的抗肿瘤免疫功能受损。虽然MDMs和TRMs在许多方面有相似之处，但它们占据着不同的生态位，发挥着不同的作用。MDMs和TRMs在组织定位上存在差异。此外，MDMs和TRMs具有不同的功能。TME中MDMs与TRMs的构成比不同。虽然MDMs通常占主导地位，但在特定场景中，这种平衡可能会逆转。目前的证据强调了来自不同来源的TAMs在肿瘤进展的不同阶段的不同作用，提示了潜在的相互转化和互补功能。

髓系来源抑制细胞：

髓源性抑制细胞(MDSCs)是一组具有免疫抑制作用的细胞，在肿瘤患者中发挥着促进肿瘤生长和保护肿瘤免受免疫识别的重要作用。MDSCs主要分为两大类:起源于粒细胞谱系的粒细胞或多形核MDSCs (PMN-MDSCs)和起源于单核细胞谱系的单核细胞MDSCs (M-MDSCs)。此外，一个鲜为人知的以骨髓祖细胞和前体细胞特征为特征的MDSCs亚群被称为早期不成熟MDSCs (e-MDSCs) 。肿瘤中的MDSCs经历代谢重编程。虽然MDSCs的代谢重编程有助于其免疫抑制功能，但它们发挥影响的具体途径需要进一步研究。有趣的是，TME可以扭曲MDSC的种群分布。MDSCs的不同调节作用延伸到T细胞群。例如，来源于MDSCs的TGF-β和维甲酸可促进辅助性T细胞17 (Th17)向调节性T细胞(Treg)的转化。这一过程将T细胞从促炎表型转化为抗炎表型。尽管MDSCs具有明显的免疫抑制作用，但它们仍然具有发生免疫功能转变的潜力。

树突状细胞：

树突状细胞(DCs)是在激发和调节固有和适应性免疫应答方面发挥作用的独特APC。然而，TME可减弱DC的抗肿瘤免疫功能，尤其是T细胞的抗肿瘤功能。此外，肿瘤浸润的DC可能会提高免疫抑制分子(如pd - l1)的呈递。TME中的单核细胞可通过旁分泌机制减少DC抗原的呈递。来自肿瘤的应激源可使DC驱动的T细胞分化向促进肿瘤的表型倾斜。此外，DCs可通过表达IDO1抑制CD8+ T细胞和自然杀伤(NK)细胞增殖，并通过IDO1帮助Treg细胞分化, IDO1可降解免疫细胞应答所需的底物肿瘤环境也会阻碍浆细胞样树突状细胞(pDC)的抗肿瘤能力。除了抑制DCs的功能外，肿瘤还抑制TME内DCs的募集、成熟和分化。TME通过降低趋化因子CCL4、CCL5和XCL1的表达来减少DCs的募集，有效地将DCs从TME中排除。综上所述，DCs具有强大的抗肿瘤潜能，TME使其重塑功能，引起免疫脱敏，甚至使其转变为促肿瘤表型。

嗜中性粒细胞：

中性粒细胞是血流中最常见的免疫细胞，寿命相对较短。大量证据表明，肿瘤相关中性粒细胞(TANs)在癌症中发挥双重作用，既促进肿瘤生长，也抑制肿瘤生长，据此将TANs分为抗肿瘤N1型和促肿瘤N2型。在大多数肿瘤中，中性粒细胞浸润程度与不良预后相关。肿瘤细胞通过分泌细胞因子诱导中性粒细胞发生肿瘤前转化。此外，异常的TME重塑了TANs的能量代谢特征，影响了下游的转录和翻译过程。、尽管TANs具有肿瘤倾向，但一些研究表明，有效的干预措施可引导TANs走向抗肿瘤极化。、随后，抗肿瘤抗体被用来刺激中性粒细胞的ADCC。它涉及在免疫细胞介导的肿瘤消除的各个阶段进行干预，包括募集、激活和杀伤，使免疫细胞通过预定义的干预途径克服癌症治疗障碍。

自然杀伤细胞：

自然杀伤(NK)细胞属于固有淋巴细胞，可通过不依赖于肿瘤抗原的多种机制杀伤肿瘤细胞，如释放穿孔素、颗粒酶等。然而，TME可抑制NK细胞的功能。TME的缺氧条件可诱导NK细胞效应分子的功能受损，如NKG2D、NKp30和CD16的下调，免疫抑制分子如TIGIT、PD-L1、PD1和TIM3的上调，以及自噬诱导的颗粒酶b降解的促进。在TME中，NK细胞发生代谢重排，包括能量代谢受损，如葡萄糖转运蛋白GLUT1下调、线粒体损伤、糖酵解和氧化磷酸化减少。肿瘤细胞也通过直接接触细胞传递抑制信号。尽管在TME中被广泛抑制，NK细胞的抗肿瘤表型仍然可以被拯救，IL-15是其中一个很有前景的分子。

T细胞：

T细胞是对抗癌症的免疫反应的关键部分。它们在胸腺中成熟，根据其不同的功能和表面分子标记可分为不同类型。其中，肿瘤中的中心T细胞群为辅助性CD4+、调节性CD4+和细胞毒性CD8+细胞。

CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)是主要的肿瘤杀伤细胞，可通过T细胞受体与MHC-I分子呈递的抗原结合激活自身，高水平表达IFNγ、TNFα、穿孔素和颗粒酶来杀伤肿瘤细胞。研究发现，T细胞浸润水平升高与肿瘤患者的预后结局改善以及对ICB的反应性增强相关。然而，随着肿瘤进展，CTL逐渐出现功能损害，失去其肿瘤抑制能力。TME主要通过衰老、耐受、无力、衰竭和无知5种机制引起CTL功能障碍。值得注意的是，早期肿瘤诱导的CTL功能障碍是可逆的。相反，晚期功能障碍是不可逆的，这些细胞除了表达PD-1和LAG3外，还表达CD38、CD39、CD101和TIM3，并且对ICB和疫苗治疗仍无应答。个表现为晚期耗竭表型的T细胞仍有可能抑制肿瘤生长，但它们以“停滞”状态存在。

在环境因素和自身分泌的细胞因子作用下，CD4+ T细胞可分化为功能性辅助性T (Th)细胞亚群，主要包括Th1、Th2和Th17，每个亚型在肿瘤的进展中发挥不同的作用。Th1细胞在IL-12和IFN-γ的诱导下由CD4+ T细胞分化而来。这些细胞分泌抗肿瘤细胞因子，如IL-2、TNF-α和IFN-γ 。来源于Th1细胞的IL-2促进NK细胞的增殖和活化，促进CTL的分化和扩增。Th2分化依赖于IL-4, Th2细胞主要产生细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-17。相对于Th1, Th2主要促进肿瘤进展。Th1/Th2比值降低与患者不良预后相关。Th17的分化主要由IL-1β、IL-6、IL-21、IL-23和TGF-β触发。Th17细胞主要分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-10、IL-23和CCL20，它们在癌症中的作用仍有争议。Th细胞不同亚群的功能不同，从而根据其亚群组成影响肿瘤的预后。

调节性T细胞(Tregs)是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群。Tregs表达高亲和力的三聚体IL-2受体复合物，此外，Treg分泌多种免疫抑制性细胞因子，包括TGF-β、IL-10和IL-35。TGF-β水平升高可诱导CD4+ T细胞分化为Treg，从而形成一个正反馈回路，从而扩大Treg群体。研究表明，Tregs大量浸润到人类肿瘤中，占肿瘤内CD4+ T细胞的10-50%，而在无癌症个体的外周血中仅占2-5%。TME经过特别定制，具有高脂、低糖和低氧的条件，有利于Treg的生长。Treg主要依赖氧化磷酸化(OXPHOS)和脂肪酸氧化(FAO)来满足其代谢需求，而脂质氧化是Treg产生的主要代谢来源。TME的富含脂质环境促进了这一过程。高糖环境损害Treg细胞的功能和稳定性，并增强CTLA-4抑制剂的治疗活性。

综上所述，TME内的免疫细胞表现出两个关键特征。它们同时表现出促瘤和抗瘤分化和极化的趋势，一般倾向于由TME培养的具有缺氧、缺糖、富含脂肪、低PH、高乳酸、高钾和高腺苷等特征的促瘤表型。

2. 癌症中的固有免疫途径

重新编程免疫环境和免疫细胞的可行性为重新激活免疫功能提供了有价值的见解。考虑到TME成分的多样性和免疫抑制机制的复杂性，针对特定免疫抑制分子的治疗往往不够稳健，容易发生肿瘤免疫逃逸。因此，关注广泛表达并具有多种下游免疫激活作用的靶点势在必行。广泛存在于不同细胞类型中的固有免疫通路为增强肿瘤免疫微环境提供了显著的潜力。它们的激活释放大量IFN和促炎细胞因子，触发各种途径。刺激固有免疫信号通路的分子在TME中广泛存在，这强调了靶向固有免疫通路的持久性和广泛适用性。然而，免疫细胞间异常的细胞内信号转导网络以及肿瘤细胞在微环境中的适应性改变，使固有免疫信号通路无法正常发挥其功能。因此，破译和调节TME中的这些固有免疫通路对于利用它们改善癌症治疗至关重要。接下来，作者深入研究了常见的固有免疫通路（图2），以及它们在肿瘤进展中的作用，还总结了TME中这些固有免疫通路功能失调的异常调节机制。

cGAS-STING通路：

cGAS-STING通路能够感知胞质中的双链DNA (dsDNA)，在固有免疫中发挥关键作用。cGAS-STING通路的激活导致I型干扰素和各种细胞因子的产生，具有增强抗肿瘤免疫的潜力。cGAS可以检测DNA，并通过cGAS-cGAMP-STING-TBK1-IRF3 轴启动信号级联，最终触发I型IFNs的转录(图3)。此外，STING可激活MAPK和NF-KB通路，但其激活机制尚不明确。值得注意的是，除了I型IFNs，这些途径的激活还促进了几种分子的表达，包括IFN刺激基因(ISGs)，促炎细胞因子和趋化因子。这些分子可诱导细胞衰老。这种不可逆的细胞周期停滞状态导致了衰老相关分泌表型(SASP)。cGAS-STING通路也参与细胞自噬的过程。溶酶体介导的细胞死亡STING也可以诱导溶酶体介导的细胞死亡，这是一种溶解性细胞死亡程序(图3)。促进凋亡磷酸化STING可与线粒体膜上的促凋亡蛋白BAX和BAK相互作用，从而促进细胞凋亡。

cGAS-STING通路的这些功能是诱导肿瘤细胞死亡的重要机制，也是我们理解cGAS-STING通路在肿瘤中发挥作用的基础。cGAS-STING通路可以通过维持细胞内稳态来抑制肿瘤的发生。cGAS-STING通路参与了细胞的自噬过程。自噬有助于清除错误折叠的蛋白质或受损的细胞器，从而保持细胞稳态。研究发现，自噬的破坏可促进肿瘤发生。cGAS-STING通路可以在应激条件下诱导细胞内SASP产生胞质DNA，从而促进衰老和随后这些异常细胞的清除。在肿瘤发生过程中，cGAS的基因组稳定功能基本上只是减缓DNA损伤细胞的积累，使其在抑制DNA修复中的作用占主导地位。一旦肿瘤形成，基因组的错误就已经存在了。抑制cGAS可加速肿瘤细胞复制，从而增加肿瘤对放化疗的敏感性。肿瘤发生后，cGAS-STING通路在肿瘤清除中起着至关重要的作用。cGAS-STING通路可以直接诱导肿瘤细胞凋亡，并促进肿瘤血管重塑。激活cGAS-STING还可以诱导免疫记忆，限制肿瘤复发。许多临床前模型已经证明了激活cGAS-STING通路对肿瘤预后的有益影响(表1)。

尽管cGAS-STING通路在肿瘤的发生、发展和转移中发挥关键作用，但对其功能的探索通常集中在全局扰动上。这导致了cGAS-STING通路对TME中各个成分的影响，它们相互混杂，使得辨别TME中各个成分的具体功能具有挑战性。cGAS-STING通路的功能可能是细胞类型特异性的。不同的细胞，各自执行着独特的功能，并且相互交流，形成一个网络，显著影响着肿瘤的行为(图4)。肿瘤细胞激活肿瘤细胞内的cGAS-STING通路可发挥抗肿瘤作用。首先，肿瘤内的STING激活可直接诱导肿瘤细胞凋亡。此外，肿瘤细胞内源性cGAS-STING通路的激活可释放I型IFN和包括ISGs在内的细胞因子，调节免疫微环境。巨噬细胞是TME中产生cGAS-STING通路相关细胞因子的主要贡献者，如IFN和TNFα。DCs对肿瘤细胞的吞噬作用是检测和清除肿瘤细胞的关键。STING通路对于维持T细胞功能至关重要。细胞中固有的cGAS-STING通路可以抑制肿瘤生长。此外，cGAS-STING的激活对于CD8+ T细胞在慢性肿瘤抗原刺激下的分化和维持干细胞状态是必不可少的。T细胞内固有的cGAS-STING可通过抑制Akt活性促进TCF1的表达，从而保留CD8+ T细胞的“干性”，促进CD8+中央记忆性T细胞群的保存，阻止其向终末耗竭样亚群分化，从而保留T细胞的抗肿瘤潜能。NK细胞STING激动剂可直接刺激NK细胞，MDSCs固有STING可重编程MDSCs。内皮细胞中的STING通路有助于T细胞的募集。B细胞内在的cGAS-STING通路显示了对免疫的负性调节作用。综上所述，cGAS-STING通路具有细胞类型特异性的功能，这可能与它们独特的基因表达谱相适应。cGAS-STING通路对肿瘤发展的影响是相互矛盾的，即使是在同一种细胞类型中。这种复杂性可能受到不同肿瘤环境中的细胞通路状态和肿瘤对这些条件的反应的影响。

TOLL样受体通路：

Toll样受体(Toll-like Receptors, TLRs)是PRRs家族的成员，在人类中有10种不同类型的TLRs表达。它们在各种类型的免疫细胞中表达，并能识别不同模式的PAMPs和DAMPs，如DNA、RNA和LPS(脂多糖)。TLRs在调节细胞代谢中发挥重要作用。这种调节可以改变细胞内的能量供应和生化反应的分子底物。因此，TLRs的激活具有将免疫细胞重塑为抗肿瘤表型的潜力。在肿瘤中已发现证据表明TLR信号调节影响肿瘤发展的表观遗传变化。除了组蛋白修饰，TLRs还影响DNA甲基化。TLRs的下游信号分子可通过组蛋白修饰和甲基化改变来修饰调控基因的表达。这扩大了TLR信号通路的调控范围。炎症小体和细胞死亡的调节TLRs也参与炎症小体的调节。TLRs在癌症中发挥的复杂作用，通过各种表观遗传机制影响免疫应答和肿瘤进展。

TLR通路与肿瘤发生TLR通过调节炎症影响肿瘤的发生。固有免疫中TLRs的激活在免疫监视、清除异常细胞方面起着至关重要的作用。TLRs还参与DNA修复机制，从而抑制肿瘤形成。TLRs对肿瘤发生的影响尚不明确，可能受到多种因素的影响，如组织的炎症状态和微生物群落。TLR通路与肿瘤进展TLR负调控肿瘤生长的现象很早就观察到。TLRs的激活可以:(1)增强树突状细胞分泌I型IFN，上调共刺激分子，从而提高其抗原提呈能力；(2)促进T细胞募集、活化和增殖，同时降低抑制性分子的表达；(3)激活NK细胞杀伤肿瘤细胞；(4)将巨噬细胞重编程为抗肿瘤表型；(5)抑制Treg和MDSCs等免疫抑制细胞的募集，甚至将它们转化为抗肿瘤表型；(6)诱导凋亡、自噬性细胞死亡、坏死等多种形式的肿瘤细胞死亡，从而促进肿瘤清除。

肿瘤细胞肿瘤细胞广泛表达各种类型的TLRs。肿瘤细胞内TLRs的激活可通过多种途径自主诱导细胞死亡。巨噬细胞表现出独特的TLRs表达谱。有限的研究表明，巨噬细胞内固有的TLRs，如TLR4，可促进巨噬细胞向M1表型极化，并增强其抗原提呈能力。TLRs在免疫调节中发挥多方面的作用，特别是在TME中。一方面，TLRs参与调节DC亚群的分布，导致抑制性DC亚群和未成熟DC亚群的减少;另一方面，dc固有的TLRs通过与T细胞、NK细胞等免疫细胞的相互作用增强其抗肿瘤功能。特异性靶向DCS的TLR通路倾向于产生全面的抗肿瘤效应。T细胞内源性TLR信号通路的激活倾向于产生抗肿瘤效应，而这些效应的具体表型与T细胞的分化类型有关。探索T细胞分化过程中TLR信号通路的这种异质性是一个值得研究的方向。

NOD样受体通路：

核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体(NLRs)是一种胞质细胞感受器，在感染和自身炎症中发挥重要作用。NLRs可分为NlRA、NLRB、NLRC和NLRP 4个家族，发挥不同的功能。NLR通路的信号功能包括：炎性小体的形成，信号传导，转录激活，和诱导自噬。NLR通路与肿瘤发生的研究主要集中在炎症诱导的肿瘤。在肿瘤发生发展过程中，NLR信号可发挥肿瘤抑制作用。许多研究表明，NLR介导的慢性炎症可驱动肿瘤转移。肿瘤细胞内NLR的活化可直接增强其转移潜能。肿瘤细胞固有NLR通路主要通过两种机制介导抗肿瘤免疫。首先，它可以直接诱导细胞死亡。许多NLR家族成员是炎症小体的组成部分。其次，NLR通路的激活通过分泌IL-1、IL-18.463等促炎细胞因子重塑免疫微环境。然而，肿瘤内源性NLRs的激活也参与促进肿瘤的进展和转移。肿瘤细胞内固有的NLR通路也通过促进免疫抑制细胞的募集促进肿瘤的发展和转移。NLR在各种类型的肿瘤中表达发生改变，并与患者预后相关。在癌症中的失调是肿瘤进展的驱动力，使参与这些调节机制的通路成为治疗干预的潜在靶点。

RIG-I样受体通路：

维甲酸诱导基因-I(RIG-I)样受体(RLRs)家族是胞质病毒RNA检测蛋白家族，由三个成员组成:RIG-I、MDA5和LGP2。LGP2并不直接参与信号转导，但可以以浓度依赖性方式调节RIG-I和MDA5信号。具体来说，它在低浓度时促进MDA5信号激活，在高浓度时抑制RIG-I和MDA5信号。RLR通路的激活主要涉及NF-kB通路和细胞凋亡。RNA与RLRs结合后，与位于线粒体外膜、过氧化物酶体或线粒体相关膜上的衔接蛋白线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)相互作用。RLR的激活可通过多种途径抑制肿瘤的发展: (1)激活RIG-I和MDA5诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，促进DCs抗原提呈和CTL活化; (2)激活RIG-I也可抑制肿瘤细胞的干性; (3) RLR激动剂促进IFN分泌，激活细胞毒细胞抗肿瘤; (4) RLRs的活化可增强NK细胞的杀伤能力; (5)刺激RLRs导致内皮细胞内ROS形成增加，释放大量促炎细胞因子，引起内皮功能障碍。此外，RLRs可以增强放疗和免疫治疗检查点抑制剂的效果。肿瘤细胞肿瘤细胞内RLRs的内在激活会产生不同的影响。首先，肿瘤细胞中RIG-I和MDA-5的激活可以直接诱导细胞凋亡，而不依赖于I型IFN。其次，RIG-I在肿瘤细胞中的内在激活也可以促进细胞分化，降低肿瘤干性。免疫细胞RLRs也通过直接激活免疫细胞内的固有RLRs发挥抗肿瘤作用。此外，免疫细胞中固有RLRs的激活可以介导促肿瘤效应。值得注意的是，RIG-I的表达在肿瘤细胞中被抑制。这些发现强调了调节RIG-I在肿瘤中的表达和活性的多方面机制，并突出了针对该轴的潜在治疗途径，以改善癌症治疗结局。

核固有感受器通路：

近年来，细胞核内的一些分子被发现作为固有感受器，介导固有免疫通路的激活(图5)。鉴于肿瘤的一个关键特征是基因组不稳定性，提出了以下问题: 这些固有感受器可否检测到肿瘤细胞核内的异常核酸，从而激活固有免疫和炎症，进而影响肿瘤的发生。事实上，其中一些核固有感受器正在成为癌症免疫治疗的新潜在靶点。

Z-DNA结合蛋白1 (ZBP1)：最初被发现是激活I型IFN产生的细胞质DNA感受器，最近也被发现是核感受器。此外，ZBP1通路可以与cGAS-STING通路相互作用。通过利用细胞核坏死性凋亡的免疫原性以及ZBP1和cGAS-STING通路之间的相互作用，有可能开发新的癌症治疗策略，增强对肿瘤的免疫反应。

支架附着因子A (SAFA)：最近被发现可以作为病毒双链RNA (dsRNA)的核传感器。它寡聚化并激活包括IFNB1在内的抗病毒基因增强子，启动细胞质依赖性下游抗病毒免疫应答。SAFA的核免疫激活功能可能使其绕过肿瘤中异常和可变的细胞质通路，为肿瘤治疗提供持续的疗效。

核不均一核糖核蛋白A2B1 (hnRNPA2B1)：传统上被认为是一种RNA结合蛋白，最近发现它可以作为病毒DNA的核传感器，启动和放大对DNA病毒的固有免疫应答。hnRNPA2B1可识别病毒DNA，二聚化和去甲基化后转位至细胞质，以sting依赖的方式激活TBK1-IRF3，促进I型IFN的产生。hnRNPA2B1作为核DNA传感器在癌症中的作用目前处于研究的早期阶段，但已显示出潜在的抗肿瘤益处。hnRNPA2B1激动剂在ICB治疗耐药的肿瘤中具有潜在优势。

干扰素γ诱导蛋白16 (IFI16)：早在2010年就被发现能够检测细胞核内的病毒DNA。随后，IFI16转移到细胞质募集并激活STING通路，促进I型IFN的表达。后来发现，IFI16在感知到病毒DNA后，也可以与衔接分子ASC和procaspase-1结合，在细胞核内形成有功能的炎症小体。在对IFI16免疫功能了解的基础上，研究人员发现，IFI16的激活也可以在对抗肿瘤中发挥作用。IFI16在癌症中发挥着复杂的作用，促进肿瘤抑制和进展。在癌症治疗中，靶向IFI16通路为增强针对肿瘤的免疫应答和克服对现有治疗方法的耐药性提供了潜在的途径。

含非pou结构域的八聚体结合蛋白(NONO)：是一种能够与DNA、RNA和蛋白质结合的多功能核蛋白。NONO可以将cGAS保留在细胞核内，并且在HIV感染期间，通过检测并结合核病毒衣壳，促进cGAS的DNA感知，从而促进由cGAS介导的固有免疫的激活。NONO作为一种核传感器在癌症中的作用研究较少。未来研究的一个关键焦点是如何促进这些通路的激活。开发特异性靶向并将相关药物直接转运至细胞核的递送工具是一个很有前景的方向。

3. 靶向固有免疫通路的癌症治疗策略

目前已开发出多种靶向固有免疫通路的激动剂(表2)，其中一些药物目前正在进行临床试验，并显示出转化潜力（cGAS-STING受体激动剂；TLR激动剂；RLRs激动剂；NLR激动剂）。固有免疫通路激动剂也可增强许多其他疗法(如CAR T疗法)的疗效。鉴于固有免疫通路激动剂具有多种下游效应，并且能够提高免疫激活的基线水平，因此有许多潜在的联合策略值得研究。已经有许多天然免疫通路激动剂联合其他疗法的临床试验(表3)。不同固有免疫通路激动剂的联合应用也为进一步研究提供了有前景的途径。

4. 挑战和解决方案:固有免疫途径的精确利用

自发现固有免疫通路以来，在癌症治疗领域开展了大量的临床前和临床试验(图6)。然而，固有免疫通路激动剂的临床应用尚未实现重大突破。本节总结了固有免疫通路在肿瘤治疗中的应用面临的挑战和可能的解决方案。

效力，剂量，耐受性和精确递送：天然免疫通路激动剂作为药物使用时，对同一系统表现出不同的药理作用，受效力、给药间隔和浓度等因素的影响。药物的效力是决定其治疗效果的重要因素，表明开发高效、特异的人用激动剂的重要性(图7)。免疫耐受是固有免疫途径中固有的。在许多固有免疫通路受体中可以观察到这种耐受，即在激动剂重复、长时间或慢性激活后，其刺激降低或无反应性。此外，有证据表明存在交叉耐受，即一个受体的预先激活可诱导另一个受体产生耐受改变给药间隔等策略可以规避这种免疫耐受。

肿瘤特征和个性化激动剂疗效：肿瘤的特征对激动剂的疗效起着关键作用。内在免疫通路的激活依赖于具有延展性的免疫细胞群。随着总体肿瘤负荷的增加，肿瘤诱导的免疫抑制水平降低。并且在不同的肿瘤发展阶段给予激动剂会产生不同的结局。肿瘤类型影响激动剂的疗效。不同类型的肿瘤对同一种激动剂的反应可能不同。此外，即使在单一类型的肿瘤中，各种特征也会影响治疗结果。因此，建立有效的肿瘤分型和患者分组策略对于增强固有免疫通路激动剂的治疗效果至关重要。

细胞类型特异性反应：固有免疫通路受体的激活结果对特定的细胞类型具有特异性。固有免疫通路激动剂可能在TME中发挥双重作用。在特定的微环境中，免疫抑制细胞和肿瘤细胞的优势可能超过其抗肿瘤作用，导致局部治疗效果不佳和肿瘤免疫逃逸。双靶点或多靶点介导的主动靶向系统成为一种可行的选择。这些系统通过将不同的功能性配体集成到递送载体而发挥作用。一种靶向组织特异性标记物，而另一种靶向表达独特受体的特定细胞类型。这一方法确保了固有免疫通路在不同细胞类型中的选择性激活，从而最大限度地发挥固有免疫通路激动剂的抗癌潜力(图7)。

联合治疗和重编程固有免疫通路：由于存在相互交织的细胞内网络，这些网络通常显示重叠、聚合、替代和冗余的路径，因此激活固有免疫通路引起的细胞反应是复杂的。可采用联合治疗来阻碍这些促肿瘤替代通路，从而更有效地释放活化的固有免疫通路的抗肿瘤潜力。值得注意的是，由于免疫逃逸的不断发生，可根据患者的病情变化不断调整联合治疗方案。综上所述，克服固有免疫通路激动剂应用挑战的关键在于对肿瘤、患者和药物的细致表征，以实现精准治疗(图8)。所有这些因素都有助于固有免疫通路的形成，导致对固有免疫激活剂的不同反应。

三总结

分析细胞固有免疫通路的内在变化是促进针对固有免疫通路的靶向治疗临床转化的关键。细胞是信号通路网络的基本单位，其细胞膜作为屏障来创建输入和输出的不同实体。通过分析这些基本单元及其通路，可以构建一个针对整个肿瘤的全面的信号网络。这种方法显著促进了我们对肿瘤固有免疫通路的理解，并有助于靶向药物的开发(图9)。总之，对固有免疫通路的精确分析对于弥合癌症治疗的临床前阶段和临床阶段之间的差距至关重要。这项分析需要包括但不限于分子生物学、系统生物学、免疫学和肿瘤学的合作。随着人工智能的出现，基于这些跨学科数据构建模型可以大大增强我们预测药物疗效的能力，加快药物开发。

参考文献

Hu, Ankang et al. “Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 9,1 68. 25 Mar. 2024, doi:10.1038/s41392-024-01765-9