【聚焦产业前沿，探索未来方向】2024核酸药物产业技术创新论坛圆满落幕！

李博士指出，核酸药物具有从源头上控制蛋白表达的潜力，有望在肿瘤、遗传病等重大疾病治疗上取得突破。他提到，尽管核酸药物有望成为继小分子和抗体之后的第三次药物浪潮，但目前小分子药物仍占市场主流。他强调了核酸药物在治疗遗传病、传染病和神经性疾病方面的潜力，并指出了目前核酸药物品种有限、在肿瘤治疗上的挑战，以及mRNA疫苗在实际应用中发现的问题。

李博士讨论了核酸药物递送系统的现有挑战，包括生物屏障、单核细胞吞噬系统和血管系统等问题，以及如何确保药物有效到达靶点。他提出，要推动核酸药物发展，需要原创技术，包括发现新靶点、开发新的配体偶联技术和无载体递送技术。

他还介绍了自己的团队在核酸药物领域的工作，包括基于人工智能的STING激动剂和LRA-mRNA构成的肿瘤疫苗，以及通过大数据和机器学习模型优化的RNA递送系统。李博士展示了他们的研究成果，如通过磷脂修饰降低阳离子结构的毒性，以及提高淋巴结靶向效果的方法。

此外，李博士还提到了体内编译产生抗生受体的创新方法，这种方法相比CAR-T疗法具有成本和时间上的优势。他介绍了自己的公司，并表达了希望在天津经开区落地产业化的愿望。

最后，李博士总结了核酸药物领域的挑战和机遇，并对未来的发展前景持乐观态度。他强调了提高体内递送效率的重要性，并对未来可能取得的临床成功表示期待。

李剑光博士在演讲中对新型脂纳米粒核酸递送系统进行了全面的介绍。他首先指出，核酸药物不仅包括mRNA，也包括寡核苷酸，如小干扰核酸和反义核酸等。尽管许多已上市的反义核酸药物不需要复杂的递送系统，但sRNA药物的上市往往依赖于GalNAc技术，这种技术主要靶向肝细胞表面的非特异性糖蛋白受体ASGPR。

李博士解释了GalNAc技术的原理，强调了其在sRNA药物递送中的优势，尤其是经过适当化学修饰后，sRNA在细胞内能存活长达半年，这是未修饰核酸所无法比拟的。然而，这种修饰并不适用于mRNA，因为mRNA需要保持稳定性和长期作用效果，而这通常需要依赖递送系统来实现。

在讨论mRNA时，李博士提到了其广泛的应用前景，包括疫苗、CAR-T、基因编辑等，并强调了mRNA疫苗在新冠疫情期间的关键作用。他指出，尽管疫情结束后mRNA疫苗市场可能会有所下降，但由于其多样化的应用场景，预计未来仍将保持增长。

李博士深入讨论了mRNA的设计和优化问题，包括序列优化、降低反应原性、碱基替换、编码子优化等关键技术。他特别提到了AI在mRNA序列优化中的应用，如使用百度的LinearDesign进行计算，以提高mRNA的稳定性和翻译效率。

在递送系统方面，李博士详细介绍了质纳米粒的组成和功能，包括可离子化脂质、中性脂质、胆固醇和PEG化脂质。他强调了可离子化脂质在mRNA递送中的关键作用，尤其是在酸性环境下与核酸的结合以及内环体逃逸的能力。

李博士还提到了质纳米粒的知识产权问题，包括不同组分的专利限制，并分享了他们团队开发的五组分质纳米粒QT zom，这种新型递送系统通过添加永久性阳离子，提高了质纳米粒的电荷平衡和组织分布，减少了系统性副作用。

最后，李博士分享了QT zom在mRNA和寡核苷酸递送中的应用案例，包括在小鼠模型中的高效表达和抗肿瘤效果，以及在新冠mRNA疫苗中的应用，展示了QT zom递送系统的安全性和有效性。他还提到了公司正在开发的RSV疫苗和肿瘤疫苗，并对未来核酸药物的发展持乐观态度。

汤新景教授在演讲中分享了他们团队近两年在核酸药物领域的最新进展。他首先指出，尽管早期核酸药物的开发面临诸多怀疑，但新冠疫情的爆发显著提高了公众对核酸药物的认识和接受度。汤教授回顾了核酸药物的发展历程，提到自2016年以来，已有多种核酸药物陆续获得批准上市。

汤教授介绍了他们团队在MicroRNA领域的研究工作。MicroRNA由于其序列配对的复杂性，不像sRNA那样容易成药。他们专注于Let-7家族的MicroRNA，尤其是探索它们与肿瘤干细胞相关蛋白lin28的特异性结合。团队设计了一种嵌合的MicroRNA，通过类似PROTAC的方式降解lin28蛋白，从而抑制肿瘤干性。通过筛选不同长度的连接臂和MicroRNA序列，他们成功实现了lin28A蛋白的有效降解，并验证了这一过程是通过泛素化途径实现的。

汤教授还提到，降解lin28蛋白后，可以上调EI的Let-7家族MicroRNA，这对于促进肿瘤抑制具有潜在效果。他们通过实验验证了这种上调效果，并发现联合使用他莫昔芬和MicroRNA核酸可以显著提高肿瘤细胞的抑制效果，包括减少克隆形成、促进细胞凋亡和抑制细胞迁移。

在动物模型中，他们发现嵌合核酸分子可以显著减小肿瘤大小和重量，并通过组织学分析确认了肿瘤细胞的凋亡。汤教授强调，他们的目标是通过降低肿瘤细胞的干性并上调MicroRNA来控制肿瘤的耐药性和复发。

此外，汤教授还介绍了团队在核酸药物递送系统方面的探索。他们尝试了不同的递送方法，包括使用GaINAc等，但发现这些方法在非肝脏细胞的递送效率较低。因此，他们开发了一种新的递送策略，利用维生素E和金胺组装成纳米材料，以提高核酸的疏水性和细胞内传递效率。这种策略不仅提高了核酸的稳定性和细胞内传递效率，还减少了因高浓度维生素E可能带来的抑制效果。

张亮博士在演讲中 详细阐述了他主导开发的LinearDesign算法，这一算法在核酸序列稳定性优化方面具有革命性意义。他解释了mRNA药物设计中面临的挑战，尤其是在新冠疫情背景下，mRNA疫苗的稳定性问题尤为突出。通过LinearDesign算法，张博士展示了如何在短时间内显著提升mRNA疫苗的稳定性，并通过实验验证了其效果。 进一步讨论了核酸药物设计的复杂性，包括搜索空间的巨大和密码子优化的挑战。张博士介绍了如何利用AI技术，结合稳定性和翻译效率，设计出在宇宙历史上前所未有的核酸序列，并在小鼠实验中实现了显著的性能提升。

演讲中，张博士还分享了他在环状mRNA设计方面的工作，强调了环状mRNA相比线性mRNA的优势，如更好的稳定性和更高的蛋白表达水平。他通过实验数据展示了环状mRNA在翻译效率和环化效率方面的显著提升，并讨论了设计敏感性问题。

张博士介绍了他的团队如何将AI设计应用于抗幽门螺杆菌的mRNA治疗型疫苗，并与现有技术进行了比较，证明了AI设计的序列在表达水平和免疫效果上的优势。他还提到了在狂犬病疫苗和猴子实验中的成功应用，以及如何通过低剂量实现高免疫效果的潜力。

最后，张博士分享了他在小干扰RNA设计方面的最新进展，展示了图神经网络方法在预测和优化sRNA药物研发中的应用。他强调了实验验证的重要性，并提到了在设计中考虑专利差异性的重要性。

林建平教授在演讲中分享了AI技术在核酸药物领域的应用，并将其内容分为三个部分：核酸药物的简介、AI在核酸药物发展中的现状，以及他们公司在AI驱动的核酸药物设计开发方面的工作。

林教授首先介绍了核酸药物的基本原理，即通过碱基互补配对作用于细胞mRNA来调控蛋白质表达，进而干预疾病。他指出核酸药物有多种类型，包括ASO、siRNA、miRNA等，每种都有其独特的作用机制和分子特征。

接着，林教授讨论了核酸药物的发展历程，包括化学修饰技术和递送系统的创新。他提到2018年首个RNA药物上市后，核酸药物的发展进入了快车道。他强调了核酸药物相比小分子和抗体药物的优势，如更广泛的靶点选择、更好的患者依从性和药物安全性，以及更高的临床转化率和成功率。

林教授还提到了核酸药物开发中的瓶颈问题，包括核酸系列、修饰、分子类型探索、递送系统创新和临床应用等。他随后介绍了AI在核酸药物设计、靶向蛋白质、编码蛋白等方面的应用，并列举了AI在核酸药物设计中的四个主要方向，包括sRNA设计、适配体设计、mRNA疫苗稳定性和免疫原性预测等。

林教授进一步讨论了AI在核酸药物开发中的技术应用，如毒热编码、理化性质表征、开放阅读框、RNA二级和三级结构表征等。他还提到了一些具体的AI应用案例，如支持向量机在外显子跳跃预测中的应用，图神经网络在sRNA设计优化中的应用，以及机器学习和深度学习在RNA适配体筛选和优化中的应用。

最后，林教授介绍了他们公司在AI驱动的核酸药物开发方面的工作，包括利用核酸大模型进行RNA序列生成、结构预测、效率预测和靶点预测等。他还提到了公司在特定核苷酸修饰和化学合成方面的进展，以及探索GalNAc核苷酸共价偶联物的工作。

林教授的演讲以对核酸药物领域的深刻见解和AI技术在其中应用的广泛讨论结束，并对听众表示感谢。

贺慧宁教授在演讲中详细介绍了天津医科大学课题组在小核酸药物递送系统研究方面的进展和成果。她首先回顾了自己的学术背景和研究方向，特别是她在生物大分子药物递送领域的专业经历，以及对小干扰核酸（siRNA）药物递送的专注。 贺教授强调了核酸药物作为第三次制药浪潮的潜力，并提到了国家十四五规划对核酸类药物发展的重视，预计到2034年中国核酸药物市场将超过千亿元。她指出，尽管siRNA药物在特异性沉默目的基因表达方面非常有潜力，但它们面临着分子量大、稳定性差、细胞内传递困难等挑战。

贺教授介绍了课题组开发的几种核酸药物递送技术，包括细胞穿膜肽核酸偶联物、多肽核酸偶联技术、抗体核酸偶联物，以及外泌体高效包载sRNA的新方法。她详细说明了这些技术如何提高核酸药物的入胞效率、靶向性、内涵体逃逸效率，并降低毒副作用。

在多肽核酸偶联技术方面，贺教授展示了如何利用具有肾靶向作用的多肽偶联siRNA P53，用于急性肾损伤的逆转。她比较了多肽偶联技术和脂质体技术在基因沉默方面的效果，并强调了多肽体系在体内靶向作用的优势。

贺教授还讨论了抗体核酸偶联物的构建，模仿ADC药物的理念，通过功能性多肽将抗体和核酸偶联起来，实现肿瘤组织的特异性靶向和核酸药物的释放。她提到了该体系在结肠癌和急性髓系白血病（AML）治疗中的应用，并展示了针对LILRB4靶点的siRNA药物设计和筛选。

此外，贺教授介绍了外泌体作为药物载体的应用，特别是在脑胶质瘤治疗中，如何利用外泌体实现对肿瘤干细胞的靶向治疗。她还提到了脂质体共递药体系的开发，用于结肠癌和食管癌的多药联合治疗，以及如何通过制剂学手段提高化疗药物和sRNA药物的协同治疗效果。

顾景凯主任在演讲中分享了他在药代动力学领域的专业知识，特别是针对纳米药物，包括新型的mRNA-LNP载体的研究。他指出，由于这类药物在中国和国际上之前缺乏指导原则，中国药品监督管理局已经颁布了相关指南，顾主任本人也参与了这些指南的起草工作。

顾主任强调了mRNA-LNP载体因新冠疫情快速上市的重要性，并提到了2023年诺贝尔奖对该技术的肯定。他详细讨论了LNP技术的发展，以及它如何开启了药物研发的新途径。LNP通过携带mRNA实现蛋白的翻译，被称为"信息药物"，这一技术的发展为纳米药物的转化和应用带来了新机遇。

顾主任介绍了LNP的组成和功能，以及它与传统脂质体药物的相似之处和区别。他提到，尽管LNP用于预防性疫苗时不需要进行药代动力学研究，但针对基因编辑、蛋白替代疗法或治疗性疫苗，药代动力学研究是必要的。

顾主任分享了辉瑞公司在mRNA疫苗药代动力学方面披露的数据，并指出了现有研究的不足，例如缺乏对LNP载体材料分布的详细了解。他还提到了LNP的代谢问题，包括可电离脂质和PEG脂质的代谢途径，以及这些代谢产物的排泄情况。

顾主任的团队对LNP的药代动力学进行了深入研究，包括对原型和代谢产物的分析，以及对PEG脂质的全组分定量。他们发现PEG2000可以被代谢并排出体内，而且PEG能够进入细胞，这与之前的认识不同。

最后，顾主任介绍了PEG化蛋白和PEG化小分子的研究，包括它们的吸收、分布、代谢和排泄情况，以及对血脑屏障的影响。他还提到了PEG化蛋白可能引起的空胞化现象，并分享了团队在这一领域的研究成果。

王浩猛博士在演讲中代表康希诺公司，分享了公司在mRNA领域的进展和成就。他首先介绍了康希诺的五大技术平台，包括合成生物学、疫苗、病毒载体、蛋白结构和VLP技术，以及制剂和给药技术。这些平台支撑着公司的产品开发，包括已经上市的针对脑膜炎球菌的疫苗、新冠疫苗和埃博拉疫苗。

王博士特别强调了mRNA技术平台，该平台在上海张江的研发中心负责早期研发和工艺开发，而临港生命蓝湾的三栋厂房构成了生产中心和质量中心。他提到了康希诺在新冠疫苗开发上的成功，包括单价和二价mRNA疫苗，并介绍了mRNA平台的全链条生产能力和产能情况。

在讨论mRNA质量管理体系时，王博士提到了康希诺集团的质量体系文件，并说明了该体系在新冠疫情期间的重要性和有效性。他还介绍了mRNA递送技术的现状，包括全球开发动态和国内在小核酸和mRNA递送方面的进展。

王博士深入讨论了mRNA递送策略，指出了小核酸和mRNA在性能上的差异，并介绍了全球在递送系统方面的专利布局。他提到了突破现有专利的两大方向：新分子设计和新化合物配方组合，并举例说明了国内在新分子设计方面的进展。

演讲中，王博士还提到了Soft Recold公司和BionTech公司在递送系统上的创新，以及康希诺与键凯公司的合作，特别是在递送系统的设计和质量控制方面的成果。他详细介绍了康希诺开发的三组分递送系统，并对其药效、安全性和专利布局进行了阐述。

王博士进一步探讨了递送系统的优化和改进，包括对PEG辅料的替代品的研究，以及主动靶向和被动靶向策略。他还提到了聚合物作为潜在的下一代临床中具有潜力的递送体系。

最后，王博士展望了核酸应用的未来方向，包括吸入给药、口服肠道黏膜给药和微针给药，并对康希诺在这些领域的探索和合作项目进行了介绍。他总结了递送系统领域的挑战和机遇，并强调了精准靶向和特殊给药方式在未来药物开发中的重要性。

LNP技术发展及脂质产品的创新和产业化

王庆彬 北京键凯科技股份有限公司 研发总监

mRNA递送系统的发展历史及研发策略

马新朋 艾博生物科技有限公司轮值CO0&化学VP

脂质纳米药物创新与转化

占昌友 复旦大学特聘教授

小核酸原料药生产挑战和策略

喻建华 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司副总经理