Adv Sci丨浙江大学韩飞/林伟强发现小核仁RNA在急性肾损伤中的铁死亡的关键作用和作用机制

iNature · 公众号 · · 2024-07-06 09:04

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急性肾损伤（AKI）是指肾功能突然和长期下降，其特征是肾小管细胞死亡和间质炎症。 小核仁RNA（snoRNA）在氧化应激和炎症中起关键作用，并可能在AKI过程中发挥重要作用，而AKI过程仍然难以捉摸。

2024年7月4日，浙江大学韩飞及林伟强共同通讯在 Advanced Science 发表题为 “ SNORD3A Regulates STING Transcription to Promote Ferroptosis in Acute Kidney Injury ” 的研究论文，该研究中发现 在AKI小鼠肾小管中发现Snord3a表达升高，表明Snord3a缺乏可减轻AKI小鼠模型的肾损伤。 值得注意的是，Snord3a的缺乏对干扰素基因（STING）相关的铁死亡表型刺激因子和肾小管损伤的进展具有缓解作用。

从机制上讲，Snord3a被证明通过促进STING基因转录来调控STING信号转导轴；施用Snord3a反义寡核苷酸在AKI小鼠模型中建立了显着的治疗优势。总之， 这些发现阐明了STING的转录调控机制以及Snord3a-STING轴在AKI期间铁死亡中的关键作用，强调了Snord3a作为AKI的潜在预后和治疗靶点。

急性肾损伤（AKI）是一种以肾功能突然下降为特征的复杂综合征，通常由缺血-再灌注、肾毒素、脓毒症等因素引发。 肾小管上皮细胞（TEC）是肾元中负责重吸收和分泌过程的关键组成部分，由于其独特的微血管环境和高代谢需求，极易受到各种应激源的影响。TEC作为损伤的主要部位，在AKI的严重程度和预后中起决定性作用。初始阶段涉及TEC损伤，然后是调控细胞死亡（RCD），这可能直接导致肾损伤或有助于调节炎症、纤维化和免疫反应。调控细胞死亡的模式，如铁死亡、坏死性凋亡和细胞焦亡，可能会诱导再生受损和适应不良的修复，从而实现从AKI到慢性肾脏病（CKD）的关键转变。 了解TECs-RCD的分子机制对于确定AKI治疗的治疗靶点至关重要。

小核仁RNA（SnoRNA）的范围为60至300个核苷酸，是保守的非编码RNA，以指导核糖体RNA（rRNA）和小核RNA（snRNA）的2’-O-核糖甲基化和假尿嘧啶化而闻名。 尽管snoRNA以其在rRNA修饰和核糖体生物发生中的作用而闻名，但新出现的证据表明，snoRNA是影响rRNA乙酰化、tRNA甲基化、mRNA丰度、选择性剪接和翻译效率的新型转录后调控因子。虽然snoRNA与调节各种人类疾病有关，包括癌症、遗传疾病、代谢综合征和衰老，但它们在肾脏疾病中的作用在很大程度上仍未被探索。最近的研究，例如Song等人将SNORD63和SNORD96A鉴定为肾透明细胞癌的诊断性生物标志物，以及Slieker等人的报告将循环snoRNA与流行的CKD相关联，强调snoRNA与肾功能之间的关键联系。然而， snoRNAs在AKI中的生物学作用和潜在机制仍然知之甚少。

Snord3a在AKI中的表达和表征（图源自 Advanced Science ）

铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是膜磷脂的铁依赖性过氧化，最终导致膜破坏。 大量证据表明，管状细胞中的铁死亡细胞死亡是AKI早期的核心特征。在此过程中，近端小管的整个节段发生铁死亡，导致受损微环境中的脂质过氧化加剧。值得注意的是，抑制近端肾小管中的铁死亡应激也有助于通过减轻炎症和促进近端肾小管可塑性来修复肾脏。然而，在AKI背景下调控铁死亡的具体调控机制在很大程度上仍不清楚。事实上，越来越多的证据支持非编码RNA在递送信号分子和促进细胞间通讯以调控肾损伤铁死亡方面的作用。有趣的是，Pan等人最近发现了与铁死亡相关的snoRNASNORA56，刺激铁死亡抗性，促进细胞增殖。然而， snoRNA是否以及如何在AKI过程中发挥其作用，特别是在铁死亡的传播中，仍然不太明确 。

该研究发现TEC、小鼠肾脏和人肾活检样本中snoRNA Snord3a的表达升高，以响应AKI。 研究发现Snord3a通过促进STING相关的铁死亡参与AKI。具体来说，Snord3a通过促进STING基因的转录来促进STING信号转导轴。总的来说， 研究结果强调了Snord3a-STING轴在AKI期间铁死亡中的关键作用，强调Snord3a是AKI干预的有前途的治疗靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400305

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