小编在Pubmed上搜索文献时，注意到
中山大学苏士成团队
继Cell、Nature后，今年5月又在
Cancer Cell（IF：50.3）
上发出高水平文章。文章名：
Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite
。这个故事还挺奇特的，讲的是
肿瘤细胞通过表达一种在大脑中富集的蛋白及其代谢产物来模拟中枢神经系统的抗炎机制
。
首先，他们收集了临床接受药物治疗的乳腺癌患者的肿瘤活检样本，根据药物治疗情况分为耐药组和敏感组。他们发现耐药组代谢过程异常，接着发现一种在中枢神经系统富集的代谢物—
N-乙酰天冬氨酸（NAA）
是耐药肿瘤中含量最高的代谢物。此外，
NAA的合成酶
NAT8L
也富集在肿瘤细胞中，其高表达预示着乳腺癌患者较差的预后
。
那么NAT8L在肿瘤耐药中到底发挥着怎样的作用？于是他们构建出NAT8L敲除肿瘤小鼠，并根据临床用药方案进行给药，发现
NAT8L敲除可以增强药物疗效
。已知这些药物发挥药效的关键在于NK细胞和CD8
+
T细胞抗肿瘤免疫反应，最后他们证明NAT8L是通过
抑制NK细胞和CD8
+
T细胞介导的细胞毒作用
从而产生耐药。
新的问题来了，NAT8L是怎么破坏抗肿瘤免疫反应的
？
我们知道NAT8L的功能是
产生NAA
。然后他们发现NAT8L确实是
通过NAA损伤抗肿瘤免疫反应的，且NAA是通过转运体SLC13A3释放的
。
这个主角分子值得关注的是，它主要在大脑中表达，且
NAA的释放是神经元损伤的生物标志物
。因此，他们想研究
NA8L/NAA信号
在抑制中枢神经系统炎症引起的神经元损伤方面是否有作用。于是构建了EAE脑炎小鼠模型，然后发现NAT8L通过NAA抑制NK细胞和CD8
+
T细胞介导的炎症反应，可减轻神经元损伤。
上述结果已经明确
NAT8L/NAA对免疫细胞的作用
——抑制NK细胞和CD8
+
T细胞介导的免疫反应，那么，NAA是如何发挥作用的？他们发现经NAA处理的NK细胞，
CD107a
表达显著降低。
（
CD107a是什么
？
NK/T细胞杀伤靶细胞的机制依赖于一个“脱颗粒”的过程。它们的胞浆中储存着大量的细胞溶解性颗粒，当它们细胞遇上靶细胞后，会与靶细胞之间形成免疫突触，随后这些颗粒会将其内容物释放到免疫突触中，导致靶细胞裂解。而CD107a是溶解性颗粒中最丰富的蛋白质之一，CD107a的膜表达可以直接反映NK/T细胞的脱颗粒过程，从而反映其杀伤功能。）
最后发现，
NAA其实是抑制了免疫突触的形成，从而抑制NK/T细胞的毒性
。
接下来，他们开始探索
NAA如何抑制免疫突触的形成
。我们知道小分子代谢物可通过与蛋白结合发挥功能，于是他们找到了
NAA结合蛋白laminA
，laminA是一种
核结构蛋白，可促进免疫突触的形成
。其实，NAA还有个功能是
促进组蛋白乙酰化
。最后他们证明
NAA通过激发laminA蛋白K542位点乙酰化来抑制IS的形成
。
下面，他们对
NAA如何促进laminA的乙酰化
进行了深入探索，发现NAA是通过促进laminA与
乙酰转移酶（PCAF）
的结合来促进laminA乙酰化。
问题来了，laminA乙酰化是怎么抑制突触形成的？在IS形成过程中，LaminA通过
核骨架和细胞骨架（LINC）复合体
将核连接到质膜，从而促进F-肌动蛋白的聚合，而LINC复合体由外核膜蛋白和内核膜蛋白（SUN1和SUN2）组成。结合实验他们证明，
K542乙酰化通过阻断Lamin A和SUN2之间的相互作用来损害免疫突触的形成
。
最后，他们就得到了这样的示意图：
肿瘤细胞
NAT8L
高表达，产生代谢物NAA，NAA模拟中枢神经系统的抗炎作用，NAA通过促进NK/CD8
+
T细胞LaminA与乙酰转移酶PCAF的结合，促进laminA k542位点乙酰化，进而阻断Lamin A和SUN2的结合损害免疫突触的形成，从而抑制免疫反应，产生耐药性。
你是否有如下困惑：
-
对这篇文章感兴趣却不清楚如何移植到自己的课题？
-
科研起步时该如何规划课题方向？
-
生信分析现在还能作为前期基础吗？
-
如何鉴别“套路化”和“非套路化”研究？
-
还有哪些能结合热点的高含金量课题思路？
-
……
如果大家有基金申请或者课题思路
上的疑问，可以联系我们进行咨询：
扫码备注：科研合作
