北京化工大学苏昕教授/中科院杭州医学所韩达研究员《AM》：DNA算命!

生物标志物（如基因、蛋白质、miRNA等）在疾病的早期诊断、治疗和预后中起着关键作用。但单个生物标志物的变化无法作为确切的诊断依据，对多种生物标志物进行综合分析才能提高诊断准确性。DNA作为一种可编程的纳米材料，为生物分子识别提供了天然接口。随着DNA分子计算的提出，可以在分子水平上执行复杂的信息处理和信号传递，实现对生物样本的综合诊断，即“ DNA算命 ”。然而现有的DNA分子计算系统（“跷跷板”策略）存在一些局限性：需要大量的寡核苷酸去执行分子计算，为反应体系带来了负担。且价编码能力有限，不适用于复杂的分类模型。

基于DNA聚合酶的化学性质， 北京化工大学 苏昕 课题组、中国科学院杭州医学研究所 韩达 课题组 提出了一种新型的分子计算平台——数字DNA链置换（DDSD）。该技术通过DNA聚合酶介导的链延伸和置换实现分子计算，显著减少了系统中寡核苷酸的使用。其价编码能力也具有高效的延展性，可通过设计进行增强。基于DDSD构建的分子分类器以高准确率完成了病毒感染和细菌感染的二元分类诊断，以及感染病原体类型的多类分类识别。此外，综合讨论了DDSD在分子计算中的优劣，展现了这种新型工具的潜力。 相关工作以“A Multi-Input Molecular Classifier Based on Digital DNA Strand Displacement for Disease Diagnostics”为题，发表在《 Advanced Materials 》上。

【主要内容】

DNA聚合酶在具有5’-3’聚合酶活性的同时，还有一些特异性功能。例如Taq DNA聚合酶具有5’-3’核酸外切酶活性，Bst DNA聚合酶具有强链置换活性。研究团队利用Bst DNA聚合酶的特性设计了数字DNA链置换（DDSD），其原理如图1所示，不同的编码探针可以响应特异性靶标分子并产生对应的价信号（m=1-5），且价信号与靶标分子的浓度也呈线性正相关，完全满足分子计算的需求。

图1. DDSD的设计原理及信号表征。

进一步的，基于DDSD设计分子分类器用于细菌感染和病毒感染的二元分类，以及感染病原体类型的多类分类。图2展示了二元分类器和多类分类器在临床样本检测中的表现。二元分类器对28例细菌感染和26例病毒感染的样本诊断准确率达到96%。多多类分类器对共50例多病原感染样本中的病原种类识别准确率达到100%。

图2. 基于DDSD的分子分类器处理临床感染样本。

【总结与展望】

DDSD的提出为DNA分子计算领域提供了一种新型工具，在执行分子计算任务中显著降低了寡核苷酸的使用，且具有更容易扩展的价编码能力，在生物分子计算领域展现出巨大的潜力，有望在疾病诊断领域取得更多突破。DDSD将为精准医疗和个性化治疗提供强有力的支持。