▎药明
康德内容团队编辑
编者按：
日前，Alnylam公司的Amvuttra（vutrisiran）获得美国FDA批准，成为首款治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者的siRNA疗法。值得关注的是，其采用的GalNAc偶联技术，是目前siRNA疗法的一大开发趋势——迄今FDA批准了6款siRNA疗法，除去尚在起步探索阶段的第一款，剩下5款均使用了GalNAc偶联技术，提升此类疗法的靶向性和稳定性。纵观目前的研发管线，也有超过350款候选siRNA疗法正在开发之中。为了更好地满足全球合作伙伴的研发需求，药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES团队围绕GalNAc等分子，建立了定制合成、共价连接、以及一体化CMC的一站式服务平台，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。本文也将从Amvuttra的获批出发，分享GalNAc和新一代偶联寡核苷酸药物的广阔前景。
日前，美国FDA批准Alnylam公司的siRNA疗法Amvuttra（vutrisiran）扩展适应症，治疗ATTR-CM成人患者。Vutrisiran是一款皮下给药的siRNA疗法，基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性。
在3期临床试验中，它将患者的全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93，P=0.01）。新闻稿指出，vutrisiran是可同时治疗ATTR淀粉样变性患者的多发性神经病（polyneuropathy）和心肌病的首款FDA批准疗法。
GalNAc技术是推进siRNA疗法肝脏递送的突破性技术。它通过将与肝脏细胞表面高度表达的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合的GalNAc分子和siRNA分子偶联，促进siRNA分子被肝细胞吸收，增强siRNA分子的肝脏特异性递送。
基于GalNAc偶联的递送技术问世以来，已经在siRNA药物开发领域得到广泛应用。
FDA已经批准的6款siRNA疗法中，除了第一款疗法使用脂质纳米颗粒（LNP）作为递送系统，随后批准的5款疗法均使用了GalNAc偶联技术，足见这一递送系统的重要性。
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GalNAc技术作用机制简介（图片来源：Alnylam公司官网）
随着
GalNAc偶联技术的广泛应用和
siRNA靶向递送系统的不断进展，越来越多的新锐公司致力于开发siRNA疗法。根据美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）的统计，
截至2024年底，siRNA研发管线中包含超过350款在研疗法，其中27%处于临床开发阶段。
这一新兴浪潮中，有一家生物技术公司在数年前找到WuXi TIDES，设想利用这一新分子疗法治疗心血管疾病，偶联GalNAc分子则是这款疗法的关键之一。但作为一类创新分子，GalNAc偶联siRNA的复杂性也带来了独特挑战——
首先，
这款疗法需要的GalNAc分子需要定制合成，并没有那么简单就能得到；其次，寡核苷酸部分的中间合成产物也并不稳定，难以满足后续的要求。
尽管新药研发人员期待尽快在临床阶段检验这款疗法能否造福病患，但这些与分子复杂性相关的挑战，却成了开发道路上的“拦路虎”。
为了实现合作伙伴的研发梦想，WuXi TIDES团队针对这款在研疗法开发的不同痛点，见招拆招。
针对GalNAc片段需要定制合成的挑战，科学家们基于多年来在化学方面的积累，对合成路径进行了优化，在短时间内交付了高纯度的GalNAc片段，也大幅加速了项目的进程。
而针对中间合成产物不稳定的痛点，科学家们也为合作伙伴开发了全新的工艺。利用曾斩获2022年诺贝尔化学奖的点击化学技术，WuXi TIDES团队简化了偶联分子的合成和纯化流程，带来了产品纯度和产率的提升——通过这一创新工艺，
偶联分子的粗纯度从最初的18%提升到75%，产率也从最初的13%提高到62%，满足了客户的需求。
