【Nature子刊】全蛋白质组关联研究发现11种阿尔茨海默氏病相关脑蛋白

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作者：Cathy

近日，艾默里大学的一个研究团队通过收集阿尔茨海默氏病（AD）患者的基因组学和死后大脑蛋白质组学数据，追踪了十几个基因，发现 这些基因似乎通过改变大脑中蛋白质的水平来影响阿尔茨海默氏病的发展，并可能成为潜在的治疗靶标 。

该研究由埃默里大学医学院人类遗传学系的Thomas Wingo研究员领导，并于2021年1月28日发表在《自然-遗传学》杂志，题为“ Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis ”。他们写道：“我们的发现为AD发病机制提供了新见解，并为进一步的机理和治疗研究提供了有希望的靶标。”

在他们的全蛋白质组关联研究（PWAS）中，研究人员在宗教秩序研究(Religious Orders Study)和拉什大学“记忆和老龄”项目(Rush Memory and Aging Project)的376名参与者的死后 背外侧前额叶皮质样本 中，通过液相色谱法和质谱法，寻找与近8400种蛋白质水平相关的基因位点。通过基因分型阵列或全基因组测序进行分析，他们参照了455200多个病例和对照组的可用数据，这些数据包括在先前的AD全基因组关联研究中。

研究发现了 11个可能导致AD的候选基因 ，其中包括一个已知的和8个新的AD风险基因，他们在随后的PWAS中对150多个人脑蛋白质组进行了验证。

这些风险基因组似乎 以独立于与AD相关的载脂蛋白E亚型ApoE-4相关的方式参与AD的发病机制 ，这为理解和治疗神经退行性疾病指明了新的潜在途径。

在接下来的实验中，研究者们更进一步，在专注于PWAS蛋白的转录编码之前，探索了与其他性状和症状的潜在蛋白质联系。

在一项全转录组关联研究（TWAS）中，他们从欧洲个体中收集了 近900个大脑样本 （一组严重偏向额叶皮质的样本），发现了 5个与PWAS有关的基因 ，这些基因在TWAS中也显示出与AD存在显著联系。在以转录组为中心的分析中，还有 3个基因与AD有提示性关联 。

研究小组指出，通过单细胞RNA测序评估，最初PWAS分析中的 6个致病基因 在背外侧前额叶皮质样本的特定细胞类型中富集，包括 4个富含兴奋性神经元的基因 和在少突胶质细胞或星形胶质细胞和小胶质细胞类型中过度表达的个别基因。