类风湿关节炎（RA）是一种以对称性外周关节炎为主要临床表现的系统性自身免疫性疾病。《中国类风湿关节炎发展报告2020》指出：我国RA患病率为0.42%，患病人群在500万以上，且每年新增约19万人。RA是我国关节疾病致残的首位原因，50%-75%的患者发病2年内即可出现关节破坏，5年致残率高达43%，是严重危害人民群众身体健康的重大疾病。由于病因和发病机制不明，目前RA的治疗仍以非特异性抗炎和免疫抑制为主，存在治疗达标率低、不良反应多、复发率高的特点。尽管近年来多种生物制剂的问世提高了疗效，但仍有约20-30%的患者经过2种以上的生物制剂规范治疗后病情仍不能缓解，临床称为难治性RA。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种通过基因改造从而获得靶向特定抗原能力的T细胞，至今已发展到了第4代。2017年CAR-T首先获批治疗血液系统肿瘤并显示出了卓越的疗效。2021年德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett教授首次应用CAR-T细胞成功治疗了一例复发难治性系统性红斑狼疮患者，开启了自身免疫病治疗的新时代。近年来国内外已有多项研究报道CAR-T细胞成功治疗多种难治性自身免疫病如炎性肌病、系统性硬化症，但其在难治性RA中的安全性和有效性尚未得到临床验证。2025年1月9日，中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科陈竹教授和血液内科王兴兵教授联合在Cell Research上发表了文章Fourth-generation chimeric antigen receptor T-cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant rheumatoid arthritis，开展了一项第4代CAR-T细胞（分泌aIL-6和aTNFα抗体片段）治疗难治性类风湿关节炎的研究。在本研究中，3例女性患者均为临床难治性RA，在经过标准清淋方案预处理后，接受了1×106 /Kg 自体CAR-T细胞回输。监测表明，CAR-T细胞在3名患者体内均扩增良好，外周血B细胞分别在3-7天被清除，60天后B细胞逐渐重建。患者的关节肿痛症状和炎症指标如血沉、C反应蛋白迅速改善，在治疗后3个月2名患者达到临床缓解，1名患者达到低疾病活动度，并且停用了原来的免疫抑制剂。治疗后6个月所有患者的血清类风湿因子转阴，2名患者抗CCP抗体转阴，另1名患者抗CCP抗体滴度较治疗前降低了90%。关节影像学检查同样显示滑膜炎较治疗前明显改善。在治疗安全性方面，所有患者在输注14天内均没有发热等CAR-T细胞治疗相关的不良事件。1名患者在治疗1个月内发生新冠病毒感染，在经过抗病毒治疗后痊愈。截止目前，2名患者已安全随访12个月。本研究是全球首次将靶向CD19的第4代CAR-T细胞应用于难治性RA的探索性治疗，显示出CAR-T细胞疗法在难治性RA中的良好疗效和应用前景。中国科学技术大学生医部临床医学硕士研究生李昱静、李素君和风湿免疫科赵小娟主治医师为论文共同第一作者，陈竹教授、王兴兵教授和湖南思维康医药有限公司胡璧梁博士为论文共同通讯作者。原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-024-01068-2
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